Conclusión breve
Se analizan los beneficios clínicos del diclofenac en comprimidos masticables en aquellos pacientes que presentan manifestaciones de intolerancia digestiva a los antiinflamatorios no esteroideos.

Resumen

Introducción: Se elaboró una forma farmacéutica masticable de diclofenac sódico microencapsulado gastrorresistente utilizando una nueva tecnología. Objetivo: Evaluar la tolerabilidad digestiva y la eficacia del diclofenac en comprimidos masticables gastrorresistentes en pacientes gastrolábiles, con antecedentes de intolerancia digestiva leve o moderada a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), con enfermedad musculoarticular aguda, susceptible de ser tratada con diclofenac. Métodos: Ensayo prospectivo, abierto, multicéntrico; pacientes ambulatorios con enfermedad músculoarticular aguda y antecedentes de intolerancia digestiva a AINE; tratamiento: diclofenac masticable 50 mg, 1-3 veces por día, 7 a 14 días. Se evaluó la tolerabilidad con respecto a AINE usados anteriormente y la eficacia mediante el cuestionario de Impresión General del Paciente (PGI) y el dolor por medio de una escala visual analógica (EVA). Resultados: 54 pacientes evaluados; mediana de edad: 53 años; dosis diaria: 78% de los pacientes recibieron 150 mg/día, y 22%, 100 mg/día; tiempo promedio de tratamiento: 10.35 ± 2.84 días; 83.33% presentaron buena tolerabilidad; 14 pacientes tuvieron eventos adversos (25.92%); 10 de los cuales fueron digestivos (18.51%); PGI: 92.45% mejoraron con el tratamiento; EVA basal: 6.34 ± 1.49, postratamiento: 2.01 ± 1.40, p < 0.01, según la prueba de la T de Student. Conclusiones: El diclofenac masticable 50 mg demostró ser eficaz y bien tolerado en los pacientes gastrolábiles evaluados, con intolerancia previa a AINE y enfermedad musculoarticular aguda.

Palabras clave
diclofenac, masticable, gastrolábil, tolerabilidad

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
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Especialidades
Principal: Farmacología, Gastroenterología, 
Relacionadas: Atención Primaria, Cirugía, Medicina Familiar, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Ortopedia y Traumatología, Reumatología, 

Enviar correspondencia a:
Rolando Kurz, Laboratorios Bagó Departamento Médico, C1072AAF, Buenos Aires, Argentina

Patrocinio y reconocimiento
El estudio fue financiado en su totalidad por Laboratorios Bagó.

GASTROINTESTINAL TOLERABILITY OF CHEWABLE GASTRO-RESISTANT DICLOFENAC STUDY IN GASTRO-LABILE PATIENTS WITH ACUTE MUSCULO-ARTICULAR CONDITIONS

Abstract
Background: A pharmaceutical form of chewable, microencapsulated, gastro-resistant diclofenac sodium tablets was developed using new technology. Objective: To evaluate the efficacy and gastrointestinal tolerability of chewable, gastro-resistant diclofenac tablets in gastro-labile patients with a history of mild to moderate gastrointestinal intolerance to NSAIDs, undergoing acute musculoarticular conditions susceptible of being treated with diclofenac. Methods: Prospective, open-label and multicentric study. Outpatients with acute musculoarticular conditions and history of gastrointestinal intolerance to NSAIDs were included. Patients treated with chewable diclofenac 50 mg, 1-3 times daily for 7 to 14 days were evaluated. The tolerability assessment included a comparison with other previously non-tolerated NSAIDs and the efficacy was evaluated by means of Patient Global Impression (PGI) scale and a Visual Analogue Scale (VAS) for pain. Results: 54 patients (35 female and 19 male) were evaluated. Median age: 53.5 years. Daily dose: 78% received 150 mg and 22% received 100 mg. Mean duration of treatment: 10.35 ± 2.84 days. 83.33% of patients showed good global tolerability. 14 patients presented adverse events (25.92%), 10 of them were digestive (18.51%). According to the PGI scale, 92.45% improved with the treatment. VAS: Baseline: 6.34 ± 1.49, Post-treatment: 2.01 ± 1.40, p < 0.01 (Student's t-test). Conclusions: Chewable diclofenac 50 mg showed to be effective and well tolerated in most gastro-labile evaluated patients, with musculoarticular conditions and history of intolerance to other NSAIDs.

Key words
diclofenac, chewable, gastro-labile, tolerability

Artículo completo
Introducción
Los eventos adversos más comunes debidos al uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los síntomas gastrointestinales.^1-4 En general, un 10%-20% de los pacientes presentan intolerancia digestiva cuando reciben AINE. Para pacientes gastrolábiles (aquellos que presentan manifestaciones de intolerancia digestiva a fármacos), hay formulaciones de diclofenac con cubiertas resistentes al ácido clorhídrico del estómago, que permiten su liberación en el intestino delgado, en presencia de un pH alcalino. Si bien esta gastrorresistencia reduce la intolerancia gástrica y la gastrolesividad, retrasa el comienzo de la absorción del diclofenac, y por ende, su efecto analgésico y antiinflamatorio.⁵ Una nueva forma farmacéutica de diclofenac en comprimidos masticables (DIX) que contienen diclofenac sódico “microencapsulado”, cumple la prueba de gastrorresistencia y puede masticarse o fraccionarse sin perder dicha propiedad, a diferencia de los comprimidos con cubierta entérica que no deben fraccionarse, pues pierden su condición gastrorresistente. Por otro lado, la forma masticable de diclofenac microencapsulado favorecería la rápida evacuación gástrica de la formulación, acelerando la absorción intestinal (“Estudio farmacocinético comparativo entre diclofenac 50 mg en comprimidos masticables, versus diclofenac 50 mg en comprimidos gastrorresistentes con cubierta entérica”, presentado en el 12° Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas, 19 al 22 de agosto de 2008). Por los motivos expuestos, llevamos a cabo un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de intolerancia digestiva leve o moderada a los AINE y enfermedad musculoarticular aguda.

Objetivo
Evaluar la tolerabilidad digestiva y eficacia de diclofenac en comprimidos masticables gastrorresistentes, en pacientes gastrolábiles con antecedentes de intolerancia digestiva leve o moderada a AINE, con enfermedad musculoarticular aguda, susceptible de tratamiento farmacológico con diclofenac 50 mg, durante 1 a 2 semanas, en dosis diarias de 50 a 150 mg.

Material y métodos
Ensayo prospectivo, abierto y multicéntrico que incluyó pacientes de ambos sexos, entre 21 y 65 años, con antecedentes de intolerancia digestiva leve a moderada a AINE, con enfermedad musculoarticular aguda no infecciosa ni degenerativa y que hubieran firmado el consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con hipersensibilidad conocida al diclofenac o compuestos relacionados, embarazadas, mujeres en período de lactancia; sujetos alérgicos a la aspirina o a otros AINE; quienes tuviesen antecedentes de úlcera gastroduodenal, gastritis erosiva, reflujo gastroesofágico o hemorragia digestiva; portadores de insuficiencia renal o hepática; pacientes medicados con fármacos que pudieran interactuar con el diclofenac o influir en su tolerabilidad.
El tratamiento consistió en la toma diaria de 1 a 3 comprimidos masticables de diclofenac 50 mg durante una a dos semanas de acuerdo con el criterio del médico tratante. El cronograma de visitas consistió en una visita inicial y una final, intercalando entre ambas un llamado telefónico para evaluar la evolución, la necesidad de un eventual cambio de dosis, la adhesión al tratamiento por parte del paciente y la tolerabilidad.
La eficacia se evaluó mediante la encuesta Impresión General del Paciente (Patient General Impression [PGI]) y escala visual analógica para dolor, antes y después del tratamiento.

Impresión General del Paciente (PGI)
Esta evaluación recoge la impresión del paciente respecto de la evolución de su cuadro doloroso y se efectuó en la visita final. Incluye las siguientes respuestas: mucho mejor, bastante mejor, un poco mejor, sin cambios, un poco peor, bastante peor, mucho peor.

Escala visual analógica para dolor (EVA)
Se trata de una escala graduada de 0 a 10, en la que el 0 significa “sin dolor”, y el 10, “dolor insoportable”; el paciente marca el punto de la línea correspondiente a su sensación dolorosa.

Tolerabilidad
Fue evaluada empleando la siguiente escala:
Buena: Sin intolerancia o con intolerancia leve que no obliga a modificar el esquema terapéutico.
Regular: Intolerancia que obliga a modificar la dosis administrada o a instaurar terapéutica específica.
Mala: Intolerancia grave que obliga a suspender el tratamiento o pone en riesgo la integridad física o mental del paciente.
Además, se determinó la tolerabilidad comparativa con respecto a otros AINE mal tolerados previamente, para lo cual se utilizó la siguiente escala: mejor tolerado, igualmente tolerado, peor tolerado.

Criterios éticos
El estudio se llevó a cabo siguiendo los principios de las declaraciones de Helsinki (Edimburgo 2000), Nuremberg, Tokio y de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). El protocolo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación de cada centro, por un Comité de Etica Independiente para investigaciones clínicas (CETIN) y por la autoridad sanitaria (ANMAT), mediante la Disposición N° 22938-07-0.

Análisis estadístico
Para las evaluaciones de eficacia se utilizó la prueba de la t de Student para muestras apareadas. Para las evaluaciones del PGI postratamiento y de tolerabilidad se utilizaron porcentajes y chi cuadrado. Todos los valores se expresaron como media ± desvío estándar (DE) y los valores de p < 0.05 fueron considerados significativos. Se utilizó el programa Statistica 6.0.

Resultados
Se reclutaron 54 pacientes: 35 mujeres y 19 varones, de edades entre 27 y 68 años, con una mediana de 53 años. El 78% de los pacientes recibieron una dosis 150 mg/día, y 22%, 100 mg/día. En la evaluación global, el 83.33% de los pacientes refirió buena tolerabilidad; 14 pacientes (25.92%) refirieron eventos adversos, 10 de ellos (18.51%) digestivos: 3 gástricos (5.55%) y 7 intestinales (12.96%) (Tabla 1). Cuando los pacientes compararon la tolerabilidad al diclofenac masticable en relación con otros AINE mal tolerados anteriormente, el 88.68% refirió que fue mejor tolerado, 5.66% opinaron que fue peor tolerado y 5.66% que fue igual (Tabla 2).






Según la evaluación de tolerabilidad digestiva, 81.49% de los pacientes no informaron eventos adversos digestivos (test de comparación de proporciones: p < 0.01); comparativo con el grupo de inclusión: 100% de los pacientes eran particularmente susceptibles a sufrir intolerancia digestiva por AINE.






En cuanto a la determinación de eficacia, mediante la EVA, el valor inicial fue 6.34 ± 1.49, y el valor postratamiento 2.01 ± 1.40 (p < 0.01 por t de Student) (Figura 1).






Según la PGI, 92.45% de los pacientes mejoraron con el tratamiento indicado, mientras que 7.55% refirieron no notar cambios (Figura 2).






Discusión
La mejor tolerabilidad observada con DIX podría tener relación con las características farmacocinéticas distintas que presenta esta nueva formulación y que son el resultado del microencapsulado del principio activo, lo que le otorga gastrorresistencia. En un estudio farmacocinético se observó que la curva de niveles plasmáticos de DIX asciende más tempranamente que la de los comprimidos con cubierta entérica y luego se estabiliza en forma de meseta, hallándose niveles terapéuticos en plasma en forma más temprana que con los comprimidos convencionales con cubierta entérica, cuya curva de niveles plasmáticos, es en forma de pico, con ascenso y descenso bruscos. A pesar de estas diferencias, el área bajo la curva (ABC_0-540), fue similar para ambas formulaciones (“Estudio farmacocinético comparativo entre diclofenac 50 mg comprimidos masticables, versus diclofenac 50 mg en comprimidos gastrorresistentes con cubierta entérica”, presentado en el 12° Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas 2008).
De esta manera, con DIX, la mucosa gastroduodenal se vería menos expuesta a niveles elevados de diclofenac, no sólo por contacto directo, sino también por el menor pico sistémico (el otro mecanismo de lesividad gastrointestinal). Además, podría haber un inicio más temprano del efecto analgésico por alcanzar niveles terapéuticos con más rapidez que con los comprimidos de cubierta entérica, y esto tendría que ver con el microencapsulado que permite, por una parte, poder masticar el medicamento sin afectar la cubierta gastrorresistente y, por otra, llegar más pronto al sitio de absorción, ya que las micropartículas, por su tamaño, podrían franquear más rápidamente el píloro para poder ser absorbidas ante la presencia del pH alcalino del intestino delgado.
En cuanto a la evaluación comparativa que se realizó en los pacientes en relación con otros AINE mal tolerados anteriormente, la respuesta satisfactoria (mejor tolerado: 88.68%), marcaría diferencias con otros AINE (o diclofenac en otras formulaciones) y soporta lo dicho anteriormente en cuanto a la diferencia farmacocinética entre ellos.
Un punto a tener en cuenta con respecto a la tolerabilidad, es que de los 53 pacientes con antecedentes de mala tolerabilidad digestiva a los AINE evaluados en el ensayo, el 18.51% manifestó eventos adversos gastrointestinales con DIX. Este porcentaje podría considerarse bajo, si lo comparamos con los eventos adversos gastrointestinales de otros estudios importantes, como por ejemplo el de Hawkey⁶ (19%) o el de Goldstein⁷ (40.8%), ya que los pacientes allí incluidos para evaluar la tolerabilidad gastrointestinal a diferentes AINE “no eran gastrolábiles” como los de nuestro ensayo.
Estos resultados abren una posibilidad terapéutica más segura en pacientes con labilidad a los AINE y que deben realizar tratamiento analgésico por una enfermedad aguda.
Si bien el ensayo no fue comparativo es conveniente recordar que el grupo de inclusión tenía antecedentes de intolerancia digestiva a AINE. Tal vez, un futuro estudio debería contemplar el empleo de DIX en pacientes con intolerancia digestiva a comprimidos convencionales de diclofenac exclusivamente, a los efectos de comparar su mejor tolerabilidad.
Queda pendiente, además, una evaluación de esta nueva formulación en enfermedades crónicas, con pacientes que deben utilizar AINE por períodos prolongados.

Conclusión
El diclofenac administrado en comprimidos gastrorresistentes diseñados para masticar resultó eficaz para el alivio del dolor y bien tolerado en la mayoría de los pacientes gastrolábiles evaluados en este ensayo, con intolerancia digestiva previa a AINE y con enfermedad musculoarticular aguda.

Bibliografía del artículo


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7. Goldstein J et al. Dyspepsia tolerability from the patients' perspective: a comparision of celecoxib with diclofenac. Aliment Pharmacol Ther 16:819-827, 2002.