Cardiovascular and Renal Disease: Two Paths of the Same Condition

Abstract
The assessment of renal function provides important information about the cardiovascular prognosis of patients. The hyperactivity of the neurohumoral system, inflammation and lipid peroxidation are phenomena that precede the development of atherosclerosis and arteriosclerosis They also affect the entire arterial tree, so similar processes as those observed in the coronary arteries are expected in renal arteries and renal glomeruli Patients with elevated serum creatinine, reduced creatinine clearance or increased albuminuria have a higher incidence of myocardial infarction, stroke and mortality from cardiovascular causes, and it has been established that the relationship between these biological parameters and serious events is both continuous and positive. For these reasons, cardiac remodeling, atherosclerotic coronary artery disease, and nephrosclerosis can be detected concurrently in patients, and recognize similar pathogenic mechanisms. Against a background of genetic susceptibility and associated environmental factors a state of neurohumoral hyperactivity with local and systemic inflammatory response and loss of insulin sensitivity develops, and this generates hypertension, dyslipidemia and type 2 diabetes, and finally cardiovascular and renal disease, subclinical at first and then clinically evident.

Key words
atherosclerosis, renal disease, coronary disease, pathogeny, epidemiology

Artículo completo
Introducción

Las enfermedades cardiovasculares y renales son muy prevalentes en el mundo occidental y el continuo incremento en la expectativa de vida de la población sugiere que su frecuencia se incrementará en el futuro, constituyéndose ambas en un problema de salud pública cada vez más acuciante, teniendo en cuenta las significativas discapacidades que generan, y por ende, su alta demanda de recursos de salud. La enfermedad renal terminal, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca están fuertemente relacionadas desde el punto de vista fisiopatogénico, epidemiológico y clínico, y en los párrafos siguientes se intentará esclarecer estas conexiones.



Fisiopatogenia

La activación crónica del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), la elevación de citoquinas proinflamatorias y la peroxidación lipídica contribuyen al inicio y la progresión de la enfermedad aterosclerótica y a la ruptura de las placas de ateroma.¹ El SRAA impacta sobre el equilibrio fibrinolítico, la función endotelial, la inflamación y, finalmente, sobre la inestabilidad de la placa.^2-4 En este contexto, existen fuertes pruebas de que la enzima secretora de la fosfolipasa A2 (sPLA₂) podría no sólo ser un marcador específico de inflamación, sino un nexo fundamental entre un SRAA activado y la peroxidación lipídica.^5-6 En las arterias humanas sanas la enzima sPLA₂ se encuentra fundamentalmente en las células del músculo liso vascular; pero en las arterias con placas lipídicas se puede detectar dentro del core lipídico de éstas, en las regiones ricas en macrófagos y en la matriz extracelular de la íntima lesionada, y relacionada espacialmente con las fibras colágenas, siendo regulada en forma ascendente por citoquinas presentes en las lesiones ateroscleróticas, como la interleuquina 1β o el factor de necrosis tumoral &alpha. La angiotensina 2, al actuar sobre los receptores tipo 1 de la angiotensina 2, aumenta la peroxidación lipídica por una vía dependiente de la sPLA₂ en personas con enfermedad coronaria.⁷ Por otra parte, existe considerable información que sugiere que la angiotensina 2 modula la acción de la insulina a través de la inhibición de la vía del fosfatidil inositol (PI3), estimulando la vía de las MAP quinasas.⁸ Adicionalmente, la insulina se asocia a incremento de la NADPH oxidasa y de las especies reactivas de oxígeno, siendo éste un mecanismo de daño vascular potencial en sujetos con SRAA activado.^9-10 Por otra parte, el efecto vasoconstrictor del SRAA disminuye el flujo a los tejidos del músculo esquelético, y esto disminuye la sensibilidad a la insulina.¹¹
La hemodinamia renal es regulada, entre otras variables y más allá del SRAA, por una vía de señalización mediada por un receptor adrenérgico α1, y la estimulación simultánea de estos receptores y los α2 puede aumentar la reabsorción de sodio; por otra parte, la activación de los receptores β1 puede estimular la liberación de renina desde las células yuxtaglomerulares. En pacientes con enfermedad renal crónica se observa hiperactividad del sistema nervioso simpático (SNS), y ella ha podido ser documentada mediante microneurografía aun en pacientes con insuficiencia renal en estadio 3.^12-16 Por lo expuesto, parece ser que los sistemas nervioso simpático y SRAA se encuentran fuertemente relacionados, y en esta interacción existen mecanismos comunes de regulación.
La renalasa es una aminooxidasa con cuatro isoformas, de las cuales la hrenalasa1 parece ser la más importante en los seres humanos, y es secretada al torrente sanguíneo por los riñones, mientras que las otras isoformas parecen tener sólo funciones paracrinas; sin embargo, otros órganos, como el corazón, el hígado y los músculos esqueléticos expresan renalasa, aunque no se demostró que en estos casos alcance la circulación. La renalasa parece ser segregada como una proenzima, que es activada por las catecolaminas, y su función es precisamente degradarlas, aunque no se puede descartar entre sus funciones la metabolización de otros sustratos. Se demostró que la renalasa mejora la función ventricular, disminuye las presiones de llenado ventricular izquierdo, y reduce el tono vascular periférico. Los pacientes con enfermedad renal terminal o enfermedad renal crónica, y los animales de experimentación sometidos a nefrectomía parcial expresan menores concentraciones de renalasa. Por lo expuesto, es posible que la hrenalasa1 sea el nexo de la hiperactividad simpática observada en pacientes con insuficiencia renal. Lo cierto es que este déficit de hrenalasa1 se asocia a hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda, mayor susceptibilidad al daño miocárdico por isquemia, e inducción de arritmias ventriculares.^17-19
Los receptores tisulares para la vitamina D se hayan extensamente expresados en el cuerpo humano, habiéndose detectado incluso en el corazón y las arterias, tanto a nivel de las células endoteliales como en las células musculares lisas; es por ello que en los casos de deterioro de la función renal, cuando declinan los niveles de vitamina D activada, más allá del conocido hiperparatiroidismo y de la hiperfosfatemia, pueden detectarse otros fenómenos. Estudios epidemiológicos en pacientes con insuficiencia renal grado 3 mostraron una excesiva calcificación de la íntima-media de las coronarias, lo que se asocia con aterosclerosis, formación de placas de ateroma, con ruptura de la placa, y oclusión trombótica; y se pudo observar una buena correlación entre la magnitud de las calcificaciones coronarias valoradas por imágenes y la incidencia de eventos clínicos. Por otra parte, la calcificación de la media arterial se asocia a proliferación de las células musculares lisas y pérdida de la elasticidad arterial. Al mismo tiempo, una actividad reducida de la vitamina D aumenta la expresión de renina, y los niveles séricos de renina, del péptido natriurético atrial y de la angiotensina 2, y esto demostró generar hipertensión arterial e hipertrofia de los miocitos en modelos con ratones. En consonancia con lo expuesto previamente, se demostró que aun en pacientes sin enfermedad renal, niveles de 25(OH) vitamina D inferiores a 44.5 nmol/l se asocian a un incremento en la mortalidad por todas las causas.^20-24
Una discusión muy amplia se planteó en los últimos años acerca del papel de la inflamación en la génesis de la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares y renales, al punto que incluso desde un punto de vista fisiopatogénico se ha planteado que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria. En este punto nuevamente una pregunta parece muy necesaria: ¿la inflamación precede a los factores de riesgo cardiovascular y es su causa o los factores de riesgo cardiovascular producen inflamación? El concepto clásico es que los factores genéticos asociados al estilo de vida (tabaquismo, sedentarismo, alimentación, etc.), condiciones sistémicas como la hipertensión arterial, dislipidemias, diabetes, estados de hipercoagulabilidad, hiperhomocisteinemia, etc., y factores locales (estrés por cizallamiento, patentes de flujo, diámetro de los vasos, estructura de las paredes arteriales, estenosis arteriales, etc.) generaban manifestaciones aterotrombóticas como el infarto de miocardio, el ataque cerebral, o la muerte súbita, y como consecuencia de ello un estado inflamatorio local y sistémico, que se manifiesta por elevación de los niveles de proteína C-reactiva, ligando CD40, interleuquina 6, fibrinógeno, o factores protrombóticos. Sin embargo, en los últimos años se planteó que este estado inflamatorio podría preceder y de hecho ser la causa de los factores de riesgo cardiovascular y renal y de los eventos aterotrombóticos.
La actividad de renina plasmática y los niveles de angiotensina II sérica se relacionan inversamente con la edad, de modo tal que las personas jóvenes muestran la mayor actividad del SRAA, mientras que las de edad avanzada tienen menor actividad neurohumoral, y esto podría estar relacionado con la pérdida de unidades de glomérulos activos. El SRAA, quizás a través de un sistema mensajero similar al SNS, también puede tener efectos no sólo sobre la homeostasis de la presión arterial, generando vasoconstricción periférica, retención de sodio y agua y biorretroalimentación positiva con el SNS, sino que además puede interferir sobre la estructura y función tisular, modificando la progresión de la enfermedad y produciendo aterogénesis, glomeruloesclerosis e hipertrofia ventricular izquierda, independientemente de las modificaciones hemodinámicas que determina.
Por lo expuesto, tanto el SRAA como el SNS presentan su mayor expresión en personas jóvenes, siendo probablemente la causa y no la consecuencia del daño cardiovascular y renal y de los factores de riesgo cardiovascular; y en cambio, se encuentran por lo general escasamente expresados en sujetos de edad avanzada, cuando las lesiones en los órganos diana ya se produjeron y los eventos clínicos agudos se manifiestan con mayor frecuencia. Esta exacerbación de la actividad neurohumoral, que se puede observar en determinados sujetos jóvenes, y que podría ser el inicio tanto de la aterosclerosis como de la arteriosclerosis, se justificaría por la presencia de características genéticas específicas interactuando con factores medioambientales. En este contexto, la elevación de los niveles de angiotensina II incrementa a nivel glomerular el estrés mecánico, el estrés oxidativo, la producción de citoquinas inflamatorias y la infiltración de macrófagos, y todo ello genera mayor pérdida de nefronas con mayor hiperactividad del SRAA, es decir un círculo de activación neurohumoral-daño renal-activación neurohumoral. Al mismo tiempo, la reducción en el número de nefronas activas aumenta la presión glomerular y la presión arterial, con hipertrofia glomerular, y todo ello induce vías de producción de angiotensina II tisular a partir de células mesangiales y el endotelio vascular, y tanto esta producción local como la sistémica de angiotensina II llevan a la glomeruloesclerosis.^25-26
Por otra parte, a nivel cardíaco se observaron fenómenos similares a los que ocurren a nivel renal. En un estudio en que se colocaron catéteres en el ventrículo izquierdo, la raíz aórtica y el seno coronario con el objeto de determinar las concentraciones locales de péptido natriurético atrial tipo B, aldosterona y enzima convertidora de angiotensina, se pudo observar que las concentraciones de esta última no eran diferentes en sujetos hipertensos y no hipertensos en ninguno de los tres niveles, lo que sugiere que la enzima convertidora de angiotensina no se produce a nivel cardíaco en ninguno de los dos grupos; sin embargo, estos resultados no fueron similares respecto de la aldosterona, ya que los pacientes hipertensos presentaron significativamente mayores concentraciones a nivel del ventrículo izquierdo y del seno coronario, pero no en la raíz aórtica, y esto estaría indicando la producción local de aldosterona a nivel cardíaco, y por lo tanto, como ocurre a nivel renal, los pacientes hipertensos estarían siendo sometidos a los efectos deletéreos del SRAA tanto sistémico como tisular.²⁷
Finalmente, la angiotensina II también impacta sobre el desarrollo de arteriosclerosis y aterosclerosis. En relación a la primera de ellas, son conocidos sus efectos vasoconstrictores por estimulación directa de los receptores AT2, por liberación de endotelina y norepinefrina, y por disminución de la producción de óxido nítrico e incremento de los peroxinitritos; al mismo tiempo, se destacan sus acciones inflamatorias con producción de anión superóxido, activación de NADH y NADPH oxidasas, activación de monocitos y macrófagos, y por la inducción de citoquinas inflamatorias, y por último sus efectos sobre el remodelado de la pared arterial, dado por migración y proliferación de células musculares lisas y estimulación de la producción de la matriz glucoproteica y de metaloproteinasas.²⁸ En cuanto a la generación de aterosclerosis, la activación de NADH oxidasas a nivel de las células endoteliales incrementa la producción de especies libres de oxígeno, capaces de oxidar las moléculas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), y estas LDL oxidadas por un lado incrementan la lesión endotelial, y por otro, facilitan su incorporación a los monocitos-macrófagos conformando las células espumosas, iniciando las placas ateromatosas y la incorporación de lípidos a las placas; al mismo tiempo, estas especies libres de oxígeno interfieren con la vasodilatación dependiente del endotelio dada por el óxido nítrico. Por lo expuesto, la angiotensina II tiene múltiples efectos promotores de aterosclerosis: 1) disfunción endotelial; 2) incremento del número de receptores LOX 1 que llevan al daño endotelial mediado por LDL (aumento de la producción de especies libres de oxígeno con la consiguiente degradación del óxido nítrico, formación de células espumosas, incremento en el reclutamiento de monocitos-macrófagos en la pared arterial, oxidación de colesterol asociado a LDL); 3) aumento de la cantidad de células musculares lisas (efectos mitogénicos e hipertróficos sobre las células musculares lisas de la pared arterial); 4) acumulación de matriz extracelular (efectos directos sobre fibroblastos y efectos indirectos por estimulación del factor de crecimiento tisular β), y 5) incremento en la deposición de fibrina (disminución de la fibrinólisis por aumento en la producción de inhibidor del plasminógeno PAI-1).



Epidemiología y clínica

En los últimos años se ha aceptado el concepto de que las enfermedades cardiovasculares son sumamente prevalentes en sujetos con deterioro de la función renal, aun cuando sea sólo de grado moderado. Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen mayor probabilidad que los sujetos sanos de padecer enfermedades cardiovasculares, y esta mayor propensión no puede explicarse sólo por la presencia de factores de riesgo tradicionales como la hipertensión arterial o las dislipidemias. Análisis epidemiológicos de ensayos clínicos controlados y estudios epidemiológicos avalan estas afirmaciones.

Los pacientes hipertensos con niveles elevados de creatinina sérica, mayores de 1.5 mg/dl, tienen mayor riesgo de fallecer por enfermedades cardiovasculares, y según el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), esta probabilidad se encuentra elevada en 3.24 veces; pero al mismo tiempo, la mortalidad global también es mayor en pacientes con insuficiencia renal, ya que el riesgo es 2.86 veces mayor. Por otra parte, la incidencia de ataques cerebrales y de infarto agudo de miocardio muestra una tendencia en el mismo sentido, con un incremento de aproximadamente el 50%, aunque en estos casos sin alcanzar significación estadística. En el mismo estudio, los pacientes fueron categorizados según tuvieran un filtrado glomerular calculado mayor o menor de 60 ml/min, y quienes tenían la función renal deteriorada presentaron significativamente mayor mortalidad total, mortalidad cardiovascular y ataques cerebrales, y una tendencia a mayor incidencia de infarto de miocardio.³⁰

En el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), que efectuó un análisis similar al del estudio HOT, pero utilizando un punto de corte de 1.4 mg/dl para la creatinina sérica y 65 ml/min para el filtrado glomerular calculado, se pudo demostrar nuevamente que las alteraciones de la función renal no sólo impactan sobre los eventos no cardiovasculares, sino que también pronostican mayor mortalidad cardiovascular y mayor incidencia de hemorragias intracerebrales, entre otros. Al mismo tiempo, en ese estudio se pudo demostrar una relación continua entre la función renal y los eventos cardiovasculares, ya que por ejemplo, con un nivel de creatinina sérica menor de 0.93 mg/dl se registraron aproximadamente 31 eventos primarios por 1 000 pacientes por año; cuando la creatinina sérica estuvo entre 0.93 mg/dl y 1.22 mg/dl hubo alrededor de 38 eventos primarios por 1 000 pacientes por año; y cuando la creatinina sérica fue mayor de 1.23 mg/dl la incidencia de eventos primarios se elevó a casi 50 por 1 000 pacientes por año. Por lo expuesto, la albuminuria positiva, una cruz en una tira reactiva, sola o asociada a creatinina mayor de 1.4 mg/dl, resultaron los dos predictores independientes de eventos primarios con mayor poder estadístico, superando incluso los antecedentes de enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica y aun los de diabetes mellitus; estos resultados no fueron observados sólo en el estudio HOPE, ya que en otros ensayos clínicos controlados, como el estudio INSIGHT, se registraron hallazgos similares, que confirman el alto valor predictivo de eventos cardiovasculares que tiene la función renal deteriorada.^31-32

Más recientemente, en un subanálisis del estudio VALIANT, que incluyó pacientes con hallazgos clínicos o radiológicos de insuficiencia cardíaca, o con datos objetivos de disfunción ventricular, hasta 10 días después de haber padecido un infarto agudo de miocardio, se observó que el riesgo estimado de muerte por cualquier causa en un período de seguimiento de dos años aumentaba en la medida que declinaba el filtrado glomerular, de modo tal que los sujetos con un filtrado glomerular menor de 20 ml/min. tenían 6 veces más probabilidades de morir en este período de tiempo que los sujetos con un filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.³³ Un estudio poblacional que incluyó más de un millón de personas adultas, pertenecientes a un sistema de salud cerrado, valoró longitudinalmente la fracción de filtrado glomerular en pacientes que no recibieron diálisis ni trasplante renal durante cerca de tres años, y pudieron observar que la mortalidad se incrementaba un 20% cuando era menor de 60 ml/min/1.73 m²; en un 80% cuando la fracción de filtrado glomerular era entre 30 y 44 ml/min/1.73 m²; en un 300% cuando este valor era de 15 a 29 ml/min/1.73 m²; y en un 600% cuando era menor de 15 ml/min/1.73 m²; los eventos cardiovasculares y las hospitalizaciones mostraron una tendencia similar a la mortalidad total.³⁴

Por lo expuesto, se puede concluir inicialmente que existe una fuerte relación entre daño renal y enfermedad cardiovascular, pero el daño renal no se debe presentar como un hecho aislado, sino como una expresión del compromiso vascular difuso, y por lo tanto, ya que la aterosclerosis es una enfermedad sistémica, la presencia de daño funcional y estructural renal está indicando la existencia de aterosclerosis en todos los territorios vasculares de la economía del cuerpo humano. En este contexto, si la enfermedad renal y cardiovascular evolucionan en forma simultánea, y desde estadios tempranos en la aparición de los factores de riesgo cardiovascular, se podría especular que estas relaciones epidemiológicas y fisiopatogénicas reflejan que ambas afecciones son dos caminos diferentes de una misma enfermedad.

Desde un punto de vista epidemiológico, si asumimos que esta evolución de la enfermedad cardiovascular y renal se produce en forma paralela y simultánea, y que la presencia de microalbuminuria es una expresión del estado del árbol arterial, se debe destacar que en ausencia de sintomatología isquémica, específicamente angor, aun en hombres de más de 60 años, la prevalencia de enfermedad coronaria en la población es muy baja, de alrededor del 10% al 15%; sin embargo, cuando la sintomatología anginosa está presente, incluso en sujetos jóvenes de 30 años, la prevalencia de la afección es superior al 70%.³⁵ Por lo tanto, la aterosclerosis coronaria sintomática puede ser observada a edad temprana de la vida, en presencia de alteración de la función renal pero sin daño estructural significativo, y no necesariamente con una relación causal entre ellas, sino más bien como una expresión de la evolución de una misma enfermedad, la aterosclerosis, que se presenta en forma sistémica en todos los territorios arteriales y, en este contexto, la presencia de microalbuminuria quizá podría ser equiparable al angor, ya que como se mencionó, es un predictor más potente que el antecedente de enfermedad coronaria para futuros eventos cardiovasculares.

Para clarificar más estos conceptos, podría ser útil analizar la historia natural de los sujetos con diabetes mellitus tipo 2, una afección que se inicia como consecuencia de una susceptibilidad genética que interactúa con factores ambientales como la nutrición inapropiada, el sedentarismo y la obesidad, esto genera resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, descenso del colesterol asociadlo a lipoproteínas de alta densidad, hipertensión arterial y, finalmente, aterosclerosis. Si estas circunstancias no se corrigen, en algunos años se manifiesta primero la intolerancia a la glucosa en ayunas, y si las hiperglucemias permanecen estables, entonces se confirma el diagnóstico de diabetes tipo 2. En primera instancia son observables las complicaciones de la enfermedad: retinopatía, nefropatía y neuropatía, y más tardíamente la discapacidad con amaurosis, enfermedad renal terminal, enfermedad coronaria, ataques cerebrales o amputación de miembros isquémicos. Por lo general, la muerte es una complicación terminal en esta evolución, sin embargo, este no es un concepto generalizable, y se discutirá más adelante.^36-37

Esta evolución natural es comparable a lo que ocurre en la hipertensión arterial y las dislipidemias de colesterol asociado a LDL, por lo que el concepto actual es el de mecanismos celulares integrados de enfermedad cardiovascular, en el que los factores de riesgo cardiovasculares y renales producen disfunción endotelial y, como consecuencia de ello, disminución de la producción de óxido nítrico, inflamación y aumento de los niveles de endotelina y ciclooxigenasa, lo que lleva a vasoconstricción, incremento de la permeabilidad endotelial, adhesión leucocitaria, activación de linfocitos T, formación de células espumosas, aterosclerosis y finalmente trombosis.

En este contexto, y retomando la discusión de la temporalidad de la muerte en la evolución natural de estas enfermedades, en la nefropatía diabética, la muerte súbita coronaria se puede presentar desde el inicio de la afección, cuando incluso la hiperfiltración glomerular está presente pero la microalbuminuria no es demostrable, al menos con el concepto clásico de la relación “todo o nada” entre las variables biológicas y el riesgo cardiovascular, porque como ya fue enunciado hace más de 50 años, el hombre vive con aterosclerosis pero muere de trombosis, y la trombosis se puede dar en estadios tempranos de la evolución de la enfermedad aterosclerótica, cuando sólo existen placas pequeñas pero vulnerables o calientes; de hecho, está demostrado que el 70% de los eventos coronarios agudos ocurren con placas ateromatosas con estas características.³⁸

Análisis epidemiológicos de ensayos clínicos controlados proporcionaron información en direcciones opuestas al respecto. El Women’s Health Study incluyó algo más de 20 000 mujeres no hipertensas que recibían o no terapia de reemplazo hormonal, y encontró una relación positiva entre los valores de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y el riesgo de presentar nueva hipertensión arterial; quienes tenían una PCRas entre 0.44 y 0.89 mg/l tenían un 25% más de riesgo de hipertensión arterial que si su PCRas era inferior a este valor, las mujeres con PCRas entre 0.90 y 1.73 mg/l incrementaban su riesgo en un 50%, con PCRas entre 1.74 y 2.5 mg/l el riesgo era aproximadamente un 90% mayor, y finalmente, si la PCRas estaba por encima de 2.5 mg/l el riesgo aumentaba en casi 2.5 veces. Por otra parte, este incremento en el riesgo de hipertensión arterial según la presencia de PCRas elevada se dio en todos los intervalos de presión arterial, tanto sistólica como diastólica, ya que en el primero de los casos se observó en valores que se hallaban entre menos de 110 mm Hg y 129 mm Hg, y para la segunda, con niveles entre menos de 65 mm Hg y 84 mm Hg.³⁹ Sin embargo, en el estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) un valor de proteína C-reactiva mayor de 3 mg/l no predijo hipertensión arterial luego de ser ajustado por el índice de masa corporal y otras covariables.⁴⁰ Se debe destacar que el estudio CARDIA incluyó hombres y mujeres entre los 18 y los 30 años de edad, mientras que el Women’s Health Study incluyó sólo mujeres de 50 años de edad promedio aproximadamente, por lo que, como se discute en estos estudios, es posible que en individuos jóvenes la PCRas tenga bajo valor predictivo para la aparición de hipertensión arterial.

La hiperactividad neurohumoral también se vincula al daño cardiovascular y renal y, en este sentido, tanto el SNS como el SRAA deben ser considerados. De acuerdo con lo descrito por Julius y col. en el estudio Tecumseh, los trastornos genéticos asociados a obesidad central generan un estado hiperdinámico-hipersimpático, con incremento de la actividad adrenérgica que promueve hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa, alteraciones lipídicas y estados de hipercoagulabilidad capaces de producir accidentes vasculares aterotrombóticos. Este estado de hiperactividad simpática se presentaría en el 40% de la población activa, fundamentalmente en estadios más tempranos de la vida, y se podría caracterizar desde un punto de vista clínico por aumento de la frecuencia cardíaca. Vale decir que la activación neurohumoral, probablemente relacionada con mutaciones genéticas y asociada a factores ambientales, precede a los factores de riesgo cardiovascular, podría ser su causa, y además un determinante fundamental del daño en órgano blanco y de los eventos clínicos agudos, tanto a nivel renal como cardiovascular.

Desde un punto de vista clínico, se observa una relación inversa entre la hiperactividad del SNS y la variabilidad de la frecuencia cardíaca; por lo tanto, cuanto menor es la variabilidad de la frecuencia cardíaca mayor es la actividad simpática, y esto está directamente relacionado con la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, ya que la hiperactividad simpática es uno de sus determinantes. Por tal motivo, los sujetos con menor variabilidad de la frecuencia cardíaca deberían presentar los mayores índices de masa ventricular izquierda, y esto es lo que hemos demostrado. El desvío estándar de los intervalos RR en 24 horas, el desvío estándar de los intervalos RR en períodos de 5 minutos en 24 horas y la media de los desvíos estándar de intervalos RR en períodos de 5 minutos en 24 horas, variables que, medidas por monitoreo de Holter de 24 horas, indicarían hiperactividad simpática, han mostrado una relación continua, lineal y negativa con el índice de masa ventricular izquierda, con una r entre -0.25 y -0.34 y un valor p < 0.05.⁴¹ Por lo tanto, desde el punto de vista práctico, tenemos una metodología que permite cuantificar el impacto de la hiperactividad del SNS sobre la aparición de daño en órgano blanco en la hipertensión arterial.

En el estudio ARIC se analizó la variabilidad de la frecuencia cardíaca en 530 sujetos hipertensos no tratados y se pudo observar que el desvío estándar de los intervalos RR en 24 horas era significativamente menor que en normotensos, y que la variación anual era significativamente más negativa, concluyéndose que por cada 20 milisegundos que se reducía el desvío estándar de los intervalos RR en 24 horas se incrementaba en un 11% la probabilidad de padecer hipertensión arterial.⁴² En el estudio CREED se examinó la relación existente entre las concentraciones plasmáticas de norepinefrina y la presencia ecocardiográfica de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con enfermedad renal terminal, y se pudo observar que la frecuencia de hipertrofia ventricular izquierda y el índice de espesor relativo de las paredes ventriculares era significativamente mayor en los sujetos en el tercilo más alto de norepinefrina plasmática, y esta relación se sostuvo en forma independiente de otras variables luego de un análisis multivariado, de modo tal que la presencia de hipertrofia ventricular izquierda de tipo concéntrica en pacientes con enfermedad renal terminal está fuertemente asociada a con concentraciones plasmáticas de norepinefrina por encima de 2.20 mmol/l. Estos resultados confirman con una metodología más directa las relaciones establecidas con metodologías indirectas.⁴³










Consideraciones finales

En función de lo expuesto, parece apropiado suponer que la hiperactividad neurohumoral sistémica y tisular, un estado inflamatorio sistémico y local y alteraciones de la sensibilidad a la insulina, producto de una determinada carga genética que interactúa con el estilo de vida, generan hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y dislipidemias, y todo ello lleva a la enfermedad cardiovascular y renal (Figura 1).⁴⁴

Bibliografía del artículo


1. Nickenig G, Wassmann S, Böhm M. Regulation of the angiotensin AT1 receptor by hypercholesterolaemia. Diabetes Obes Metab 2:223-2228, 2000.
2. Tsikouris JP, Cox DC. Pharmacologic blockade of the renin angiotensin system: vascular benefits beyond commonly understood pharmacologic actions. Pharmacotherapy 23:1141-52, 2003.
3. Kon V, Jabs K. Angiotensin in atherosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 13:291-297, 2004.
4. Rajagopalan S, Kurz S, Münzel T y col. Angiotensin II-mediatedhypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. J Clin Invest 97:1916-1923, 1996.
5. Menschikowski M, Hagelgans A, Siegert G. Secretory phospholipase A2 of group IIA: is it an offensive or a defensive player during atherosclerosis and other inflammatory diseases? Prostaglandins Other Lipid Mediat 79:1-33, 2006.
6. Luchtefeld M, Bandlow N, Tietge UJ y col. Angiotensin II type 1-receptor antagonism prevents type IIA secretory phospholipase A2-dependent lipid peroxidation. Atherosclerosis 194:62-70, 2007.
7. Divchev D, Schieffer B. The secretory phospholipase A2 group IIA: a missing link between inflammation, activated renin-angiotensin system, and atherogenesis? Vasc Health Risk Manag 4(3):597-604, 2008.
8. Velloso LA, Folli F, Sun XJ y col. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems. Proc Natl Acad Sci USA 93:12490-12495, 1996.
9. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD y cols Angiotensin II stimulates
NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 74:1141-1148, 1994.
10. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JL y col. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res 84:489-497, 1999.
11. Furuhashi M, Ura N, Higashiura K y col. Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Hypertension 42:76-81, 2003.
12. DiBona GF. Neural control of renal function: role of renal alpha adrenoceptors. J Cardiovasc Pharmacol 7(Suppl.8):S18-S23, 1985.
13. DiBona GF. Neural control of renal function: cardiovascular implications. Hypertension 13:539-548, 1989.
14. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 106:1974-1979, 2002.
15. Converse Jr RL, Jacobsen TN, Toto RD et al. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 327:1912-1918, 1992.
16. Klein IH, Ligtenberg G, Neumann J et al. Sympathetic nerve activity is inappropriately increased in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 14:3239-3244, 2003.
17. Desir GV. Regulation of blood pressure and cardiovascular function by renalase. Kidney International 76:366-370, 2009.
18. Guoyong L, Jianchao X, Peili W y col. Catecholamines regulate the activity, secretion, and synthesis of renalase. Circulation 117:1277-1282, 2008.
19. Jianchao X, Guoyong L, Peili W y col. Renalase is a novel, soluble monoamine oxidase that regulates cardiac function and blood pressure. The Journal of Clinical Investigation 115:1275-1280, 2005.
20. Wong ND, Hsu JC, Detrano RC y col. Coronary artery calcium evaluation by electron beam computed tomography and its relation to new cardiovascular events. Am J Cardiol 86:495-498, 2000.
21. Kramer H, Toto R, Peshock R y col. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification: the Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol 16:507-513, 2005.
22. Xiang W, Kong J, Chen S y col. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems. Am J Physiol Endocrinol Metab 288:125-132, 2005.
23. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Int Med 168:1629-1637, 2008.
24. Gouni-Berthold I, Krone W, Berthold HK. Vitamin D and cardiovascular disease. Curr Vasc Pharmacol 7:414-422, 2009.
25. Swales JD, Thurston T. Plasma renin and angiotensin II measurement in hypertensiva and normal subjects: correlation of basal and stimulated states. J Clin Endocrinil Metab 45:159-163, 1977.
26. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int 57:1803-1817, 2000.
27. Yamamoto N, Yasue H, Mizuno Y y col. Aldosterone is produced from ventricles in patients with essential hypertension. Hypertension 39:958-962, 2002.
28. Dzau VJ. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 37:1047-1052, 2001.
29. Vaughan DE. AT (1) receptor blockade and atherosclerosis: hopeful insights into vascular protection. Circulation 101:1496-1497, 2000.
30. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K y col. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 12:218-225, 2001.
31. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 134:629-636, 2001.
32. De Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR y col. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial. Arch Intern Med 164:2459-2464, 2004.
33. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ y col. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 351:1285-1295, 2004.
34. Go AS, Chertow GM, Fan D y col. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 351:1296-1305, 2004.
35. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary-artery disease. N Engl J Med 300:1350-1358, 1979.
36. Brown WV. Risk factors for vascular disease in patients with diabetes. Diabetes Obes Metab 2(Suppl.2):S11-S18, 2000.
37. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation 104:2746-2753, 2001.
38. Drouet L. Atherothrombosis as a systemic disease. Cerebrovasc Dis 13(Suppl.1):1-6, 2002.
39.Women's Health Study. Women's high CRP levels can predict hypertension. Healthcare Benchmarks Qual Improv 11:20-21, 2004.
40. Lakoski SG, Herrington DM, Siscovick DM y col. C-reactive protein concentration an incident hypertension in young adults. Arch Intern Med 166:345-349, 2006.
41. Piskorz D, Bonelli JM, Citta L, Citta N y col. Heart rate variability and left ventricle hypertrophy. J Hypertension 22(Suppl.1):154S, 2004.
42. Schroeder EB, Liao D, Chambless LE y col. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Hypertension 42:1106-1111, 2003.
43. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G y col. Norepinephrine and concentric hypertrophy in patients with end-stage renal disease. Hypertension 40:41-46, 2002.
44. Piskorz D. Rol del riñón en el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Nefrología Argentina 5:16-20, 2007.