Non Steroideal Anti-Imflammatory Drugs. Dipirone: Review of its Pharmacological Properties and Place in Clinical Use

Abstract
Non-steroideal anti-inflammatory drugs pharmacological profile and classification are briefly updated with focus in their pharmacodynamic and adverse events profile. The pharmacodynamic, pharmacokinetic and adverse events profile of dipirone; along with its place in clinical practice is reviewed.

Key words
non steroideal anti-inflammatory, clasification, anti-inflammatory, antipyretic, dipirone, metamizole, pharmacodynamics, pharmacokinetics, adverse events

Artículo completo
Introducción

La familia de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) tiene en común tres acciones y una característica química que la definen como tal. Comenzando por su característica química, los AINE no son derivados esteroideos o del ciclopentano perhidrofenantreno, es decir, no están emparentados con los corticosteroides. Desde el punto de vista de sus acciones, comparten, aunque a veces con importantes diferencias de potencia y eficacia, actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Así, un AINE en particular puede poseer mayor actividad analgésica o antipirética que otra, incluso dentro del mismo grupo químico.¹ Esta circunstancia también es aplicable a su perfil toxicológico, que puede coincidir con el propio del grupo o ser más o menos específico del compuesto que se trate.²

Desarrollaremos un breve repaso de las características fundamentales de estos compuestos, para luego referirnos con mayor detalle a las propias de la dipirona.



Clasificación de los AINE

De las múltiples maneras de abordar la clasificación de estos compuestos, la basada en sus características físicas y grupo farmacológico resulta de utilidad (Tabla 1).¹









Farmacodinamia y mecanismo de acción

Los principales efectos farmacológicos, como también gran parte de los eventos adversos, pueden explicarse por la inhibición de la actividad de las ciclooxigenasas (COX) determinada por estos fármacos.^1,3,4 Las COX, de las cuales se han categorizado tres isoformas (COX-1, COX-2 y COX-3 o COX-2b), participan en la conversión del ácido araquidónico a endoperóxidos intermedios inestables, los cuales finalmente terminan originando tromboxanos (TX) y prostaglandinas (PG).^1,4,5 Algunos de estos eicosanoides intervienen, en distinto grado, en mecanismos fisiopatológicos implicados en la respuesta inflamatoria, fiebre y dolor.^6-8 No obstante, los endoperóxidos no son mediadores exclusivos de la respuesta inflamatoria, en la cual además intervienen otros compuestos como interleuquinas, factores de crecimiento, factor de necrosis tumoral, bradiquinina, serotonina, complemento, etc. De esto se desprende los AINE no sean siempre capaces de suprimir de manera completa dicha respuesta biológica. Además, estos fármacos no afectan la síntesis de otros derivados del ácido araquidónico, los que originan leucotrienos, ácido hidroperoxiercosatetraenoico e isoprostanos, también implicados en la inflamación.^1,9,10

Merece destacarse que sólo el ácido acetilsalicílico inhibe las COX de manera irreversible (acetilación), el resto de los AINE disponibles en la actualidad lo hacen de manera reversible.¹

Repasaremos inicialmente las tres acciones farmacológicas básicas que definen farmacodinámicamente a los AINE.

Acción antiinflamatoria

El proceso inflamatorio constituye un mecanismo que circunscribe a una determinada zona de la economía, la actividad de noxas de naturaleza física, química o biológica. La respuesta inflamatoria clásicamente se divide en tres fases: aguda, subaguda y crónica. En la primera predominan el aumento de la permeabilidad capilar y la vasodilatación; la fase subaguda está representada por la infiltración de la zona comprometida por parte de células inflamatorias (leucocitos polimorfonucleares, células fagocíticas, etc.), y finalmente, la fase crónica, que se caracteriza por la presencia de procesos degenerativos o fibróticos o de ambos tipos.^1,3,8

En general, los AINE son más eficaces en la inflamación aguda. Esto obedecería a que tanto las prostaglandinas como los leucotrienos, están implicados de manera preponderante durante los primeros pasos de la cascada inflamatoria, caracterizada por vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, quimiotaxis (los AINE interfieren marcadamente varias funciones neutrofílicas como desgranulación, adhesión, agregación, fagocitosis, etc.) y, además, la sensibilización de terminales sensitivas.



Acción analgésica

La actividad de los AINE como analgésicos puede dividirse, desde un punto de vista fisiopatológico, en dos grandes segmentos: por un lado es posible hablar del control del dolor inflamatorio, secundario a la actividad de estos fármacos sobre la inflamación; así disminuirían la disponibilidad de mediadores con actividad algésica y reducirían el componente “celular” del dolor inflamatorio al disminuir o bloquear pasos implicados en la activación de polimorfonucleares y macrófagos.^1,3,4,8

La actividad analgésica de los AINE en el dolor no inflamatorio, respondería a su actividad inhibidora de las COX, tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central (SNC), donde la COX-3 se ha identificado en abundancia.^1,4

El techo de la acción analgésica de los AINE es claramente inferior al de los opioides, aunque son efectivos en dolores de intensidad leve a moderada y, a diferencia de los opiáceos, no comprometen el sensorio.¹



Acción antipirética

La fiebre es un signo que aparece ante la presencia de numerosos factores: inflamación, infección, lesión tisular, proliferación neoplásica, etc. Esta manifestación obedece a la intervención coordinada de respuestas a pirógenos endógenos y exógenos, de tipo neuroendocrino, autonómicas, paracrinas e inmunitarias.^1,3,6,7

Los pirógenos son reconocidos por receptores en áreas específicas del SNC que responderían incrementando la síntesis de PG de la familia E2; éstas actuarían como primer paso en la patogenia de la fiebre. De esta manera, la acción antipirética de los AINE estaría dada por inhibición de la síntesis de PG en el SNC.^1,4



Perfil toxicológico general

Los AINE comparten un perfil toxicológico más o menos propio del grupo, con diferencias puntuales respecto de ciertos compuestos en particular. Al igual que su perfil farmacodinámico, la mayoría de los efectos secundarios propios de esta familia puede correlacionarse, aunque no de manera absoluta, con la actividad inhibidora que ejercen sobre las COX.^1,2

Repasaremos los principales eventos adversos propios de este grupo farmacológico.



Gastrointestinales

Representan el conjunto que con mayor frecuencia produce este grupo farmacológico; en general se estima que alrededor del 40% de los pacientes que reciben AINE durante 90 días presenta lesiones gastroduodenales evidenciables endoscópicamente. El rango de gravedad es amplio, desde dispepsia y pirosis hasta ulceración gastroduodenal, incluso con perforación; la frecuencia relativa de esta forma alcanza un 5%-15% de los que toman AINE. En general, la toxicidad gastrointestinal es directamente proporcional a la dosis y tiempo de exposición y se incrementa por el uso concomitante de más de un AINE u otros compuestos gastrolesivos (corticosteroides, alcohol, tabaquismo, etc.).^1,2,11

Existe una gran variabilidad entre los diferentes AINE respecto de la capacidad para inducir eventos adversos gastrointestinales; en general, cuando son utilizados en dosis indicadas durante corto tiempo, puede establecerse una escala tentativa de riesgo de lesiones gástricas; así tenemos: elevado riesgo (piroxicam, ketoprofeno, ketorolac), riesgo intermedio (naproxeno, ácido acetilsalicílico, indometacina), bajo riesgo (ibuprofeno, diclofenac), muy bajo riesgo (clonixina, dipirona, paracetamol).^1,2,12

Los AINE parecerían ejercer su actividad gastrolesiva a través de dos mecanismos: acción directa dependiente del pH de la molécula, presencia o no de forma entérica, etc., y por otra parte, una acción sistémica relacionada con la actividad sobre la COX.¹



Hipersensibilidad

Los eventos adversos relacionados con hipersensibilidad pueden ser de tipo inmunitario (caracterizados por la presencia de anticuerpos específicos y linfocitos activados) o bien seudoalérgicos, en los cuales no se pone de manifiesto la presencia de respuesta inmune específica. Ambas formas son indistinguibles desde el punto de vista clínico y su presentación va desde rinitis y manifestaciones cutáneas, hasta broncoespasmo, edema angioneurótico y/o shock anafiláctico. Las reacciones de tipo inmunitario son específicas del compuesto y en general no son cruzadas con otros AINE, mientras que las no inmunitarias pueden ser cruzadas. La frecuencia de los eventos adversos relacionados con hipersensibilidad es baja, ya que sólo alrededor de 1% a 2% de las personas que reciben estos fármacos los presentan.^1,2



Renales

La alteración de la función renal relacionada con el uso de AINE puede afectar a un 2%-5% de los individuos que los reciben, especialmente en forma crónica. Su gravedad es variable, desde retención de sodio y agua (a veces asociada con retención de potasio e hiperpotasemia), hasta insuficiencia renal terminal (nefropatía por antiinflamatorios). En la fisiopatología de estos trastornos estarían implicados desde mecanismos de inhibición de la COX, con reducción de PG a nivel renal, hasta procesos idiosincráticos. Estos efectos secundarios se presentan con mayor frecuencia en mayores de 65 años, pacientes con compromiso de la función renal, uso combinado de AINE y en quienes utilizan estos agentes en forma crónica en dosis elevadas.^1,2,11



Hematológicos

Si bien la incidencia de los trastornos hematológicos relacionados con la utilización de AINE es bajísima relación con el consumo de estos agentes, algunas veces adquiere características graves, como en el caso de agranulocitosis o anemia aplásica. Entre los eventos adversos hematológicos, algunos derivan de la pérdida de sangre secundaria a lesiones gastroduodenales, mientras que en otros, como la agranulocitosis, la anemia aplásica, la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopenia estarían implicados mecanismos inmunogenéticos. Los grupos de AINE asociados con trastornos hematológicos de patogenia inmunogenética incluyen: pirazolidindionas, pirazolonas, derivados fenilacéticos, indolacéticos, antranílicos e incluso salicílicos.^1,2,11,12

Debe recordarse que la gran mayoría de estos fármacos se comportan como antiagregantes plaquetarios y pueden aumentar el riesgo de hemorragia.^1,2



Dipirona

Origen y química

La dipirona, metamizol o metapirona es un derivado enólico sintético perteneciente al grupo de las pirazolonas (Tabla 1).^1,13,14

En la Figura 1 puede verse la estructura química de la dipirona.









Farmacodinamia y mecanismo de acción

El perfil farmacodinámico de la dipirona como AINE se circunscribe fundamentalmente a su actividad analgésica y antipirética; ya que al igual que el paracetamol, su acción antiinflamatoria en humanos es prácticamente nula.^1,8,15 En este sentido, la dipirona sólo muestra discreta actividad antiinflamatoria en modelos experimentales (edema de pata de rata), no presenta actividad en los modelos de peritonitis en ratón y granuloma en rata. El paracetamol presenta discreta actividad en los primeros dos modelos experimentales.¹⁶

Sobre la base de su actividad farmacodinámica en humanos, tanto el paracetamol como la dipirona son considerados por algunos como “no antiinflamatorios”, sino sencillamente analgésicos-antipiréticos no esteroides (AANE).

Consideraremos entonces los efectos antálgicos-antifebriles de la dipirona en comparación con otros miembros del grupo de los AINE utilizados en la práctica clínica.



Actividad analgésica

La dipirona muestra una notable actividad analgésica, dependiente de la dosis, y en la práctica clínica su techo parece situarse alrededor de los 2 000 mg. A ese rango de dosis, su actividad antálgica sería equivalente a la de 6-8 mg de morfina o alrededor de 75 mg de meperidina. La acción analgésica del fármaco es superior a la correspondiente al paracetamol y al ibuprofeno a igualdad de base y vía de administración. La dipirona tiene actividad relajante del músculo liso, lo que podría coadyuvar al control de procesos algésicos de tipo cólico, a diferencia del ibuprofeno y del paracetamol.^1,15

En el modelo clásico de control del dolor posextracción del tercer molar, 2 g de dipirona por vía oral fueron significativamente más efectivos que 600 mg de ibuprofeno y esta diferencia ya se manifestaba a los 30 minutos luego de la administración. Respecto del paracetamol, Daftary y col. demostraron que 500 mg de dipirona fueron significativamente más efectivos que igual dosis de paracetamol en el manejo del dolor posepisiotomía.^17,18

El tiempo de actividad clínicamente útil para la acción antálgica de la dipirona se estima en 6-8 horas.^1,15-17

En cuanto al mecanismo de acción, no existe aún un consenso unívoco en cuanto a su mecanismo de acción analgésica. Se acepta que su actividad analgésica descansa en la inhibición de la síntesis de PG, con disminución de disponibilidad de PGE2 en tejidos relacionados con la génesis/transmisión/integración de información nociceptiva. De todas formas, la dipirona pareciera actuar tanto a nivel periférico como central (actividad sobre la COX a nivel del SNC y la médula espinal.^1,7,8



Actividad antipirética

La dipirona presenta una notable actividad antipirética tanto en adultos como en niños. El fármaco demostró mayor actividad y comienzo más rápido de acción que el paracetamol y el ibuprofeno.

En adultos, Ajgaonkar y col. hallaron, en pacientes afectados de fiebre tifoidea, que la dipirona en dosis de 500 mg por vía oral, presentó mayor efecto antifebril, de comienzo más rápido que el paracetamol en igual dosis, (diferencia estadísticamente significativa). En población pediátrica, Wong y col. compararon la actividad antitérmica de ibuprofeno, paracetamol y dipirona en más de 600 niños con edades comprendidas entre 6 meses y 6 años, a partir de la medición de la temperatura timpánica. La dipirona fue más efectiva que los otros compuestos, la diferencia con el paracetamol fue estadísticamente significativa; asimismo, la dipirona presentó actividad más rápida que el paracetamol y el ibuprofeno.^19,20



Farmacocinética

El fármaco se absorbe adecuadamente tras su administración oral, con una T_máx, de alrededor de 60-90 minutos.^1,16

La biodisponibilidad absoluta de su principal metabolito activo, la 4-metil-amino-antipirina (MAA), es del 90% tras su administración oral de dosis única. Si bien no se han caracterizado todos sus metabolitos, el fármaco es hidrolizado en forma rápida y no enzimática a 4-metil-amino-antipirina (metabolito activo); ésta a su vez sigue biotransformación enzimática por el sistema citocromo P450 a 4-formil-amino-antipirina (FAA) y 4-amino-antipirina (AA), también dotado de actividad biológica. Finalmente, la 4-amino-antipirina es metabolizada por acetiltransferasas a 4-acetil-amino-antipirina (AAA), carente de actividad. La distribución de los metabolitos activos es generalizada (atraviesan la barrera hematoencefálica) y su vida media oscila entre 2.5 a 4 horas, siendo más prolongada en sujetos de edad avanzada y pacientes con cirrosis. La vida media de la molécula madre tras su administración intravenosa es de 15 minutos.^1,16,21,26

La excreción del fármaco y sus metabolitos luego de una dosis única se realiza fundamentalmente por riñón (96%), el resto es excretado con las heces. En orina puede aparecer ácido rubazónico, responsable de la coloración rojiza que a veces se observa.²⁶



Eventos adversos

Luego de más de 80 años de experiencia clínica a nivel mundial, el perfil de eventos adversos de la dipirona es cabalmente conocido. A diferencia de la inmensa mayoría de los AINE, en dosis usuales y administrada por períodos cortos, no mostró lesiones gástricas significativas relacionadas con cuadros acidopépticos. Debe recordarse que el ibuprofeno, en dosis superiores a 1 200 mg/día, muestra aumento en la incidencia de trastornos gastroduodenales típicos del conjunto de los AINE.^1,11,25

Los eventos adversos más comúnmente relacionados con la dipirona incluyen: náuseas, vómitos, hipotensión (más frecuente cuando se utiliza la vía intramuscular o la intravenosa). Al igual que con otros AINE, se han descrito efectos secundarios tales como reacciones alérgicas (broncoespasmo, asma tipo aspirina, erupciones cutáneas, crisis anafilactoides-anafilácticas, etc.), oliguria, insuficiencia renal aguda, ocasionalmente se comunicó coloración rojiza en la orina debido a la excreción de ácido rubazónico.^1,2,11,21,26

Muy raramente la dipirona mostró efectos secundarios hematológicos como leucopenia y, en casos muy raros, trombocitopenia y agranulocitosis-anemia aplásica. La naturaleza de los cuadros hematológicos tipo agranulocitosis-aplasia es de tipo inmunogenética y estaría relacionada con polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Se han identificado y genotipificado secuencias de antígenos leucocitarios humanos (HLA), que se presentarían con mayor frecuencia en quienes manifiestan estos efectos secundarios (HLA-A24, HLA-DQ1 y HLA-B7). La incidencia atribuible de agranulocitosis por dipirona es bajísima, estimándose en 0.56 casos por millón de habitantes/año; asimismo, de acuerdo con los datos de Ibáñez y col., el riesgo desaparecería luego de 10 días de la última dosis. Las reacciones de tipo inmunogenético pueden presentarse en cualquier momento, incluso en quienes hayan estado expuestos previamente al fármaco en varias oportunidades, pero parecerían correlacionarse más fuertemente con grupos que se encontraron expuestos a la dipirona en dosis altas y por tiempo prolongado.^22-24,26

De acuerdo con el IV informe del grupo de trabajo CIOMS (1998); el riesgo de mortalidad global asociado con dipirona, parecería ser sustancialmente inferior al correspondiente a dosis equivalentes de AINE utilizados para el control de dolor de intensidad leve a moderada. El exceso estimado de mortalidad por semana de uso/millón de personas, fue de 1.7/millón para aspirina, 1.5/millón para diclofenac, 0.4/millón para ibuprofeno, 0.05/millón para paracetamol y 0.11/millón para la dipirona.²⁷

Otros eventos adversos relacionados con la vía de administración del fármaco incluyen dolor en el sitio de inyección y flebitis.²⁶

La dipirona se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a compuestos relacionados (fenilbutazona, fenazona, oxifenazona, propifenazona), portadores de trastornos hematopoyéticos y deterioro funcional de médula ósea, individuos sometidos a terapia citostática, sujetos con antecedentes de broncoespasmo-asma tipo aspirina, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada (riesgo de hemólisis) y pacientes con antecedentes de porfiria hepática intermitente. No debe utilizarse dipirona en lactantes menores de 3 meses o con peso inferior a 5 kg. Debido a su actividad hipotensora (especialmente por vía parenteral), no debe utilizarse en pacientes hipotensos. A pesar de que no se ha descrito teratogenia; al igual que cualquier otra medicación, su empleo durante el embarazo y la lactancia debe contar con indicación expresa del médico interviniente.^1,26



Lugar de la dipirona en la práctica diaria

El campo de indicaciones del dipirona se restringe fundamentalmente al manejo de cuadros dolorosos de intensidad moderada a grave y cuadros febriles intensos que requieran un agente de acción rápida y potente, especialmente en quienes no puedan recibir otros AINE debido a intolerancia gastrointestinal o riesgo de eventos característicos (síndrome de Reye –aspirina–).^1,6-8,15

En lo que hace al dolor, la dipirona resulta particularmente útil en el manejo del dolor tipo cólico debido a su actividad relajante de musculatura lisa. El compuesto mostró en el cólico renal actividad analgésica comparable a la petidina o el diclofenac. Asimismo, la dipirona se ha mostrado efectiva por vía parenteral en el manejo de dolor posoperatorio de intensidad moderada a grave, especialmente cuando no pueda recurrirse a otros analgésicos tipo opioides o ketorolac.^16-19,28-31

En cuanto a su uso como antipirético, debería reservarse para cuadros febriles serios (en pacientes mayores de 3 meses), que no respondan adecuadamente o en quienes no pueda administrarse paracetamol o ibuprofeno.^1,20,26,30

Al igual que otros fármacos de su tipo, en general la duración del tratamiento no debería ser superior a 7-10 días.^1,26

Bibliografía del artículo


1. Feria M. Fármacos analgésicos antitérmicos y antiinflamatorios no esteroides. Antiartríticos; en: Farmacología humana 4ª edición. Jesús Flórez. Editorial Masson, Barcelona, España, Sección III, Cap. 22, pág. 375. 2003.
2. Hersh EV et al. Adverse drug interactions involving common prescription and over-the-counter analgesic agents. Clinical Therapeutics 29:2477-97, 2007.
3. Jacqz-Aigrain E, Anderson B. Pain control: Non steroidal anti-inflammatory agents. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 11:251-59, 2006.
4. Kam PCA, So A. Cox-3: Uncertanties and controversies. Current Anaesthesia & Critical Care 20:50-3, 2009.
5. Hinz B, Brune K. Can drug removals involving cyclooxygenase-2 inhibitors be avoided? A plea for human pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences 29,8:391-7, 2008.
6. Dinarello CA, Porat R. Section 2 Alterations in body temperature, chapter 17 fever and hyperthermia. In: Harrison's principles of internal medicine. 17th Ed. Ed. McGraw-Hill, 2008. Accessed at: http://online.stratef.com/document.aspx?fxid=55&docid=131.
7. Apízar Caballero LB, Medina Herrera EE. Fisiopatología de la fiebre. Rev Cubana Med Milit 28(1):49-54, 1999.
8. Vane JR et al. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The American Journal of Medicine 104(3A):2S-8S, 1998.
9. Franchi A y col. Acción diferencial de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la ciclooxigenasas y lipooxigenasa de vesícula biliar humana. Medicina 60:580-6, 2000.
10. Patrono C, Rocca B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Past, present and future. Pharmacological Research 59:285-9, 2009.
11. Pirmohamed M, Kevin Park B. Genetic susceptibility to adverse drug reactions. Trends in Pharmacological Sciences 22,6:298-05, 2001.
12. Shi S, Klotz U. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 64:233-52, 2008.
13. Data on file. HMR Argentina.
14. Dipyrone. Martindale. The Complete Drug Reference in: www.thomsoonhc.com/hcs/librarian/PFDefaultActionId/pf.PrintReady. Accessed 23/06/2009.
15. Arellano F, Sacristán A. Metamizole: reassessment of its therapeutic role. Eur J Clin Pharmacol 38:617-9, 1998.
16. Litter M. Farmacología V Edición (2ª reimpresión) Editorial El Ateneo. Buenos Aires. Argentina, Sección XI, Cap 43, págs. 1371-23, 1979.
17. Planas ME et al. Oral metamizol (1g and 2g) versus ibuprofen and placebo in the treatment of lower third molar surgery pain: randomized double-blind multi-centre study. Eur J Clin Pharmacol 53:405-9, 1998.
18. Daftary SN et al. A controlled comparison of dipyrone and paracetamol in post-episiotomy pain. Curr Med Res Opin 6(9):614-8, 1980.
19. Ajgaonkar VS et al. Dipyrone versus paracetamol: a double-blind study in typhoid fever. The Journal of International Medical Research 16:225-30, 1988.
20. Wong A et al. Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a multinational, randomized, modified double-blind study. Clin Pediatr 40:313-24, 2001.
21. Saussele T et al. Selective induction of human hepatic cytochromes P450 2B6 and 3A4 by metamizole. Clinical Pharmacology & Therapeutics 82,3:265-73, 2007.
22. Hamerschlak N et al. Retrospective prevalence and incidence of drug-induced agranulocitosis in the city of Sao Paulo-Brasil. Rev Paul Med 111(1):294-8, 1993.
23. Ibáñez L et al. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 60:821-9, 2005.
24. WHO Pharmaceutical Newsletter 1:15-6, 2002.
25. Ramón Laporte J et al. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. The Lancet 337:85-9, 1991.
26. Novalgina. Prospecto de Envase. Aprobado por disp. ANMAT 1341, Mar 2007.
27. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-risk balance for marketed drugs: Evaluating Safety Signals. Geneve 1998.
28. Edwards JE et al. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. The Cochrane Collaboration 4:1-22, 2002.
29. Edwards JE et al. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. The Cochrane Collaboration 1:1-33, 2001.
30. Arcila-Herrera H y col. Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y seguridad del metamizol (Dipirona). Gac Méd Méx 140,1:99-102, 2004.
31. Martí Vaiño JL. Tratamiento del dolor post operatorio en U.C.I. En: Simposio Virtual de Dolor. Primer simposio virtual de dolor, medicina paliativa y avances en farmacología del dolor. 15 de Noviembre al 15 de Diciembre de 2001. www.simposio-dolor.com.ar (consultada 3/8/2009).