Catching up with Restless Legs Syndrome

Abstract
Restless legs syndrome (RLS) is a common sensorimotor disorder that is usually associated with significant sleep disturbance and daytime complaints potentially leading to increased co-morbid health risks. RLS is diagnosed by fulfilling the following four criteria: (1) an urge to move, usually associated with paresthesias, (2) onset or exacerbation of symptoms at rest, (3) relief of symptoms with movement, and (4) symptoms manifest in a circadian pattern. Adults and children can suffer from RLS and there is a genetic predisposition manifesting with an earlier age of onset of RLS symptoms, usually before the age of 45 years. A variety of conditions may mimic RLS so it is important to differentiate these during evaluation of the patient. Treatment of RLS includes iron supplementation, dopaminergic agents (DA), opioids, benzodiazepines, and anti-epileptic drugs (AEDs). DA demonstrate the largest treatment effect and include the only two FDA approved in the United States to treat RLS. Iron supplementation in RLS patients who are found to be iron deficient may be beneficial as well. However, each of the treatment options, including the use of DA, must be considered on a case-by-case basis taking into account symptom severity and side effect profiles. Increased recognition and management of RLS, an often debilitating condition, can lead to an improved quality-of-life and potentially improved overall health for the many who suffer from RLS.

Key words
restless legs syndrome, restless legs syndrome, periodic legs movement, dopamine, diagnosis, epidemiology, treatment, treatment, augmentation, diagnosis, dopamine

Artículo completo
Introducción

El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensitivomotor frecuente que suele provocar alteraciones del sueño.¹ Compromete tanto a adultos como a niños; en los estudios epidemiológicos se sugiere que el SPI afecta del 7% al 10% de la población general de Estados Unidos y el Norte de Europa.^2-5 La prevalencia del SPI en los pacientes con déficit de hierro, embarazo e insuficiencia renal terminal es aun mayor, entre 25% y 30%.^1-5 Si bien es una afección frecuente y a menudo tratable, el subdiagnóstico es habitual.^6-9 La importancia de la identificación de los individuos con SPI se hace más evidente debido a la reducción de la calidad de vida asociada con esta enfermedad.

Las personas con SPI presentaron una puntuación más baja en los parámetros de la calidad de vida de los ocho dominios incluidos en la escala SF-36, un cuestionario de salud, en comparación con una muestra de individuos sanos o que padecían otras afecciones crónicas (hipertensión, enfermedad cardiovascular, diabetes y osteoartritis).⁹¹ Por lo tanto, el diagnóstico efectivo y el tratamiento del SPI podrían potencialmente desencadenar una marcada mejoría en la calidad de vida.


Diagnóstico del SPI

El diagnóstico del SPI se efectúa a partir de cuatro criterios clínicos esenciales.


Necesidad de movimiento, habitualmente en asociación con parestesias

Los pacientes con SPI experimentan con frecuencia una importante e incontrolable necesidad de mover sus piernas. La mayor parte de estos enfermos también manifiestan sensaciones desagradables en los miembros inferiores que suelen ser difíciles de caracterizar. Estas sensaciones incómodas se mencionan como “difíciles de describir” e incluyen términos como “reptantes” o “burbujas gaseosas en las venas”.¹ Otra palabra frecuente es “dolor”, utilizada por más de la mitad de los participantes de un estudio para describir sus síntomas de SPI.¹⁶ Puede existir un patrón de dolor neuropático, demostrado por parámetros descriptivos como “quemante” y “corriente eléctrica”.¹⁵ Un elemento común es que las parestesias aparecen en la profundidad de las piernas en lugar de cerca de la piel, o como una percepción de movimiento en el interior de la pierna.¹⁵ El SPI compromete principalmente los miembros inferiores, pero puede manifestarse en otras áreas del cuerpo como los brazos, el tronco y, de manera ocasional, el rostro.¹⁵


Inicio o exacerbación de los síntomas durante el reposo

Los síntomas del SPI se inician con el reposo, cuando el paciente se encuentra sentado o en decúbito dorsal. Los expertos reconocen en la actualidad la importancia contextual de la presencia de síntomas relevantes durante el reposo, con énfasis en que las manifestaciones que surgen primariamente durante el decúbito dorsal parecen más específicas que aquellos síntomas que aparecen sobre todo con el paciente sentado.⁸⁷ El fundamento de esta observación es que el estado de reposo, en lugar de la posición específica del cuerpo (que podría generar la presunción de una etiología circulatoria o musculoesquelética), es el factor precipitante de los síntomas.¹⁵ Cuanto más cómodo se encuentra el enfermo, mayor es la probabilidad de aparición de los síntomas.¹⁷ Asimismo, la probabilidad de que aparezcan estas manifestaciones es proporcional al tiempo en el cual el paciente permanece en una posición cómoda.¹⁵


Alivio de los síntomas con los movimientos, la caminata o ambas

Los síntomas de SPI se resuelven en forma inmediata o al poco tiempo de caminar. Esta inhibición de los síntomas puede ser incompleta, pero debe existir cierto nivel de optimización en asociación con los movimientos o la caminata. Cuando se inicia la actividad, el enfermo experimenta un alivio al menos temporal de los síntomas, los cuales sólo recurren con el retorno a la inactividad.¹⁵ Los contraestímulos (estímulos que permiten contrarrestar los síntomas de SPI), que incluyen los baños calientes o fríos, masajes o frotamiento de las piernas, también pueden actuar como alternativas al movimiento real.¹⁸ En algunas publicaciones se ha sugerido incluso que las actividades como jugar a los naipes o conversar pueden constituir una distracción mental útiles como contraestímulos.^15,19


Los síntomas se manifiestan con un ritmo circadiano

Los síntomas del SPI sólo se presentan o son significativamente más intensos durante la noche. En las fases más tardías o graves de esta enfermedad, los síntomas pueden tener lugar de forma continua a lo largo de un período de 24 horas sin diferencias temporales subjetivas en su intensidad. Sin embargo, estos pacientes señalan un patrón circadiano en la primera etapa de este proceso y agregan que los síntomas son más leves durante el día en comparación con las manifestaciones nocturnas antes de la progresión de la enfermedad.¹⁵


Parámetros adicionales vinculados con el diagnóstico

Se investigó la especificidad de los cuatro criterios diagnósticos del SPI. En un reciente estudio de casos y controles, Hening y col. observaron que entre 1 255 familiares de pacientes con SPI 788 (62.8%) no tenían la enfermedad. De estos 788 sujetos, 126 (12%) cumplían los cuatro criterios diagnósticos del SPI. En ese estudio se estableció que la especificidad de los cuatro criterios era de sólo el 84%.²⁰

El descubrimiento de cualquier parámetro clínico vinculado con el SPI puede resultar útil para consolidar el diagnóstico correcto. Entre los datos adicionales se incluyen los antecedentes familiares significativos, las alteraciones del sueño, los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (MPPS) y el despertar, un examen médico y físico normal y la respuesta positiva a la dopamina¹⁹ (Tabla 1). Se destaca que los MPPS son un marcador que apoya el diagnóstico de SPI con alta sensibilidad y se presenta en el 85% de los afectados.¹⁵ No obstante, no constituyen una variable marcadora específica para el SPI, dado que los MPPS se observan en otras afecciones clínicas y pueden encontrarse también con elevada incidencia en los ancianos.^15,88 Es importante recordar que el diagnóstico de SPI no se efectúa sobre la base de la presencia de MPPS. El diagnóstico del SPI es clínico y los MPPS se encuentran presentes con frecuencia.







Deben además considerarse los frecuentes diagnósticos diferenciales del SPI cuando se evalúa de manera inicial a los individuos con síntomas sospechosos. Entre estos potenciales diagnósticos diferenciales se mencionan la neuropatía periférica o radiculopatía, los calambres en las piernas, las várices, los dolores artríticos de los miembros inferiores, la acatisia por neurolépticos, la esclerosis múltiple, la claudicación, la incomodidad postural y la “maldición de Versper” (la estenosis cordonal nocturna transitoria).^20,21 Si un paciente no cumple con los criterios clínicos para el diagnóstico de SPI, se considera importante informarles que no padecen la enfermedad, de modo tal de profundizar la evaluación de potenciales diagnósticos diferenciales con la esperanza de lograr un diagnóstico apropiado y recibir tratamiento adecuado. Más recientemente se describió en la bibliografía una variante del SPI. La discinesia nocturna inmovilizante (DNI) se caracteriza por un grupo de síntomas con parámetros que se superponen con los del SPI. Se trata de una afección en la cual los pacientes presentan movimientos involuntarios anormales y periódicos, pero que se diferencia del SPI clásico por su aparición más abrupta y grave y por su falta de control voluntario.²² Además, estos sujetos sólo cumplen con 3 de los 4 criterios clínicos del SPI; niegan la necesidad imperiosa de mover las piernas, pero no mencionan ninguna anormalidad sensitiva, lo que constituye una diferencia cardinal entre el DNI y el SPI. Sin embargo, los movimientos se inducen con el reposo y se alivian con la actividad, así como se asocian con un ritmo circadiano.²² Esta descripción se fundamenta en un estudio retrospectivo en el que se compararon sujetos con signos de DNI con aquellos con SPI clásico. En los individuos con DNI se demostraron los siguientes parámetros clínicos característicos en relación con los componentes clásicos del SPI: menor prevalencia de antecedentes en los familiares de primer grado (28% para el DNI y 35% para el SPI), incidencia similar entre varones y mujeres, asociación frecuente con comorbilidades neurológicas como la neuropatía periférica y la estenosis del canal cervical, y menores tasas de respuesta a la dopamina (57%).²² Dado que la evaluación (imágenes) y el tratamiento (terapia combinada) del DNI puede diferir del utilizado en el SPI, es importante identificar de manera correcta las características distintivas.


Consecuencias del SPI

Las alteraciones del sueño constituyen en general una consecuencia común del SPI. Esta complicación procede de la naturaleza clínica de la enfermedad; los síntomas de SPI surgen con el descanso y mejoran con los movimientos o la caminata. Por lo tanto, los pacientes con SPI a menudo señalan inconvenientes tanto para conciliar el sueño como para mantenerlo.¹⁵ La pérdida significativa del sueño puede ocurrir sobre una base crónica, por lo que un paciente con SPI grave puede descansar tan sólo 3 a 5 h por noche.^23,24 La pérdida de sueño acumulada en los enfermos con SPI es relevante. El dolor crónico y las enfermedades psiquiátricas como la depresión y la ansiedad, reconocidas como trastornos comórbidos en los sujetos con SPI, pueden formar parte de la privación del sueño.

Los pacientes con SPI parecen presentar además un riesgo significativamente mayor de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. En un estudio se observó entre los individuos con SPI una duplicación del riesgo de cardiopatías o de accidente cerebrovascular en comparación con los individuos sin SPI. Esta asociación fue más importante en los pacientes con síntomas más intensos o más frecuentes.²⁸ Se postula como potencial mecanismo subyacente de esta asociación el movimiento periódico de las piernas durante el sueño, que puede producirse hasta 300 veces en una noche en los pacientes con SPI. Los movimientos de las piernas se vinculan con un incremento agudo e importante de la presión arterial y la frecuencia cardíaca que, progresivamente, puede inducir la aparición de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.²⁸ La disminución de la calidad y la cantidad del sueño en los pacientes con SPI también pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular; en estudios epidemiológicos se demostró un vínculo entre la duración del sueño y la incidencia de enfermedad cardiovascular.²⁸ En un estudio de Walters y Rye se propuso que la hiperactividad simpática observada en el SPI y el MPPS provoca un incremento de la presión arterial, los accidentes cerebrovasculares y las cardiopatías por tres mecanismos potenciales: directamente al provocar hipertensión diurna que desencadena enfermedad cardiovascular y cerebrovascular; en ausencia de hipertensión diurna, la hiperactividad simpática predispone a las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares mediante la formación y ruptura de las placas de ateroma, y las comorbilidades asociadas con el SPI y el MPPS, como insuficiencia renal, diabetes, deficiencia de hierro e insomnio.⁷⁸

Para comprender mejor la repercusión de la pérdida crónica del sueño verificada en los pacientes con SPI sobre la función cognitiva diaria se llevaron a cabo evaluaciones. En los estudios en los que se comparó la astenia diurna descrita por los enfermos con SPI con la de los sujetos de control se obtuvieron resultados mixtos. En algunos ensayos se demostró un incremento de la somnolencia diurna en los pacientes con SPI y en otros trabajos no se verificó tal diferencia.^16,29-31 En un estudio se comparó la latencia del sueño de 20 individuos con SPI sin medicación con 13 sujetos de control con restricción del sueño mediante una prueba de inmovilización sugerida como sucedáneo de la prueba de la latencia media del sueño. Se observó que los individuos con SPI tenían mayores lapsos de latencia del sueño y de alerta objetiva que el grupo de control, a pesar de que los enfermos presentaban mayor pérdida de sueño que los individuos sanos.³² Pese a que en estudios previos se señaló que los individuos con SPI padecían algunas de las secuelas de la privación crónica del sueño en comparación con personas sanas con sueño normal, estos enfermos tienen un mejor desempeño funcional diurno cuando se los compara con un grupo de control con privación del sueño. Llamativamente, en un trabajo se sugirió la existencia de un mecanismo compensador en el contexto del propio SPI que mejora el nivel de alerta.³²

En un estudio de seguimiento, se comparó la función cognitiva de los sujetos con SPI y la de un grupo de control con restricción del sueño por medio de la evaluación de tareas específicas efectuadas por el lóbulo prefrontal, después de establecer una equivalencia en la función cognitiva inicial de ambos grupos. No se verificaron diferencias en las medidas globales de función cognitiva (la prueba de Stroop y el laberinto de Porteus) y una medida de función lobular prefrontal (el ítem B de la Trail Masking Task). Sin embargo, en comparación con el grupo de control, en los individuos con SPI se distinguió un desempeño significativamente superior en ambas pruebas de función prefrontal referidas a la fluidez verbal.³³ El lóbulo prefrontal constituye una de las áreas corticales más sensibles a la privación del sueño y, en consecuencia, los resultados sugieren nuevamente la presencia de un mecanismo compensador en el SPI en relación con la función cognitiva a pesar de la pérdida crónica del sueño. Dado que estos estudios se realizaron con pacientes sin tratamiento, aún debe demostrarse la repercusión de las terapias del SPI sobre este potencial mecanismo de compensación.


El tratamiento y sus potenciales complicaciones

La decisión de iniciar el tratamiento se fundamenta en diversos factores y se personaliza para cada caso individual. Antes del comienzo de cualquier terapia farmacológica deben evaluarse los factores que pueden exacerbar el SPI para su eliminación o modificación según se considere necesario. Se incluyen la nicotina, los antidepresivos (en particular los inhibidores de la recaptación de serotonina y los tricíclicos), los antihistamínicos de acción central, el alcohol, los antieméticos dopaminérgicos, los antipsicóticos y la privación del sueño.¹⁹ Los tratamientos farmacológicos del SPI deben adecuarse para cada paciente sobre la base de la frecuencia y la gravedad de sus síntomas, sus niveles de hierro, la consideración del dolor como un componente de la presentación de la enfermedad y los potenciales efectos adversos de la medicación¹⁹ (Tabla 2).







Suplemento de hierro

La deficiencia de hierro es una comorbilidad prevalente en los sujetos con SPI. Ekbom, quien describió la enfermedad por primera vez en 1945, refirió bajos niveles de ferremia en el 25% de los pacientes con SPI y verificó que el 24% de las personas con anemia ferropénica tenían SPI.³⁴ En las autopsias y en los estudios por resonancia magnética se observó una disminución de los niveles de hierro en la sustancia negra de los pacientes con SPI.^35-37 El tratamiento de la deficiencia de hierro en los sujetos con SPI se asocia con alivio de los síntomas.^34,38,39 Más recientemente, en dos estudios aleatorizados a doble ciego se demostró la eficacia del uso de suplementos de hierro para mejorar el SPI en individuos con deficiencia de este mineral.^89,90,92 Los bajos niveles de ferritina sérica (menores de 50 µg/l) se han vinculado con una mayor gravedad de los síntomas de SPI y una reducción de la duración del sueño en la polisomnografía.^17,40,41 En los sujetos con niveles de ferritina sérica muy disminuidos (por debajo de 18 µg/l) se demostró mejoría, y en algunos casos la resolución completa de los síntomas, después del suplemento con hierro por vía oral.⁴⁰ En aquellos sujetos con deficiencia grave de hierro (ferritina < 10 µg/l) e intolerancia al hierro oral, debe considerarse la administración de hierro intravenoso.¹⁹ Las nuevas formulaciones intravenosas (complejo de gluconato férrico sódico, carboximaltosado férrico y hierro-sucrosa) no se han asociado con anafilaxia en comparación con los fármacos más antiguos.¹⁹ El objetivo del tratamiento es alcanzar niveles de ferritina por encima de 50 a 60 µg/l y deben controlarse cada 3 meses los niveles de hierro en ayunas, que consisten en la determinación de la ferritina y de la saturación de la transferrina para evitar la sobrecarga de hierro.¹⁹


Agentes dopaminérgicos

El papel de la dopamina en el SPI ha sido establecido en estudios aleatorizados y controlados con placebo que comprobaron una eficacia superior al 90% de los tratamientos con levodopa.^14,42 Históricamente, entre los agentes dopaminérgicos (AD) utilizados en el SPI se incluyen la levodopa/carbidopa y los agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol y pergolida). Los pacientes experimentan una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas del SPI y de los MPPS con la terapéutica dopaminérgica, que se considera la primera línea de tratamiento para el SPI idiopático.^14,17,43,44 La carbidopa/levodopa se recomienda sólo para la profilaxis durante las ocasionales actividades sedentarias o para los síntomas intermitentes que surgen cerca de la hora del descanso, debido a su breve vida media de 1 a 2 h y la posterior falta de eficacia para mantener el alivio de los síntomas en aquellos sujetos con enfermedad grave.¹⁹ Se desaconseja enfáticamente su uso con una frecuencia mayor a la bisemanal, dado el alto riesgo de aceleración. En las personas con síntomas diarios persistentes, los agonistas de la dopamina pueden utilizarse ya que su mayor vida media, de 6 a 16 h, prolonga la duración de la eficacia sobre la base de un menor riesgo de aceleración en comparación con la levodopa/carbidopa.¹⁹

Entre los efectos adversos frecuentes de los AD se incluyen somnolencia diurna excesiva, náuseas, vómitos, congestión nasal, edema de las extremidades, alucinaciones, dolor torácico e insomnio.^17,19 El efecto adverso más común relacionado con el uso prolongado de AD es la aceleración.^45-47 Este fenómeno se observa en hasta el 82% de los pacientes que reciben levodopa y el 30% de los que utilizan agonistas de la dopamina.¹ En la aceleración, el comienzo de los síntomas de SPI progresivamente se traslada a las primeras etapas del día, con incremento de la intensidad de las manifestaciones.^17,19 En las primeras fases de la aceleración, los pacientes describen de manera típica que los síntomas del SPI empeoran al comienzo de la tarde.⁷⁹ También puede observarse en la aceleración una diseminación de los síntomas a otras regiones del organismo, con la inclusión de los brazos, los hombros, la pelvis o el tronco.¹⁹

La titulación de la dosis de medicación proveerá alivio sintomático a corto plazo, pero los síntomas pueden finalmente recurrir incluso en horas más tempranas del día, con progresión hasta un límite a partir del cual no remiten en todo el día, volviéndose refractarios a la administración de AD.^17,19 Es importante para el clínico el reconocimiento de los signos de aceleración y la interrupción de los AD, así como advertir el momento en que deben considerarse los fármacos no dopaminérgicos. Los opioides y los antiepilépticos constituyen los medicamentos de elección para reemplazar los AD.^19,79 La aceleración parece ser reversible con la interrupción de los AD, pero pueden transcurrir 4 días o más hasta que se observe la recuperación.⁷⁹

La recaída matinal temprana (RMT) puede verificarse en la práctica diaria y generar dificultades para discernir entre la progresión natural del SPI, la aceleración o ambos. La RMT se considera un efecto de fin de dosis y se produce sólo cuando se utilizan medicamentos de acción corta en función de la vida media y de la administración nocturna. La RMT no se asocia con el incremento de la intensidad del SPI y no se disemina a otras regiones del organismo. En los pacientes con RMT, los síntomas del SPI empeoran todos los días cuando finaliza el efecto del tratamiento, en general por la mañana, en contraste con la aceleración, en la cual los síntomas del SPI empeoran al comienzo de la tarde. La modificación del tratamiento para utilizar un AD de acción prolongada debería revertir la RMT. Los agonistas de la dopamina y los derivados de la levodopa de acción más prolongada causan recaídas en forma menos frecuente. Una dosis extra de levodopa puede emplearse cuando es necesario para el tratamiento de los síntomas que se presentan hacia la mitad de la noche. La dosis puede aumentarse o puede administrarse una dosis adicional por la noche si la recaída se considera como secundaria al uso de un AD en las primeras horas de la noche.

Otro potencial efecto adverso de los AD es el síndrome de desregulación de la dopamina (SDD). Este síndrome comprende conductas compulsivas como las alteraciones del apetito, el comportamiento estereotipado (actividad caracterizada por la fascinación compulsiva y la realización de pautas mecánicas y repetitivas), apostar e ir de compras, la hipersexualidad y el robo, que representan elementos esenciales del SDD.⁸⁰ Esta afección se describió por primera vez en la enfermedad de Parkinson y se reconoce como un trastorno conductual neuropsicológico asociado con el abuso y la adicción a los AD.⁸⁰ En la enfermedad de Parkinson se observa inestabilidad del estado de ánimo junto con demostraciones de conductas impulsivas, compulsivas e incluso adictivas, como la compra indiscriminada, las apuestas, la hipersexualidad y las comidas durante la noche.¹⁹ Estas conductas se describieron también en los pacientes con SPI, aunque sin la magnitud de las consecuencias sociales de los sujetos con enfermedad de Parkinson. Los casos como el acaparamiento de drogas, el gasto compulsivo y las comidas nocturnas fueron mencionados recientemente en las citas bibliográficas acerca de los pacientes con SPI.⁴⁸ En un caso se señaló que un individuo con SPI tratado con una dosis baja de pramipexol (0.25 mg diarios) presentó conductas compulsivas de compra y alimentación durante el tratamiento que resultaron en una deuda de 40 000 dólares en una tarjeta de crédito y un aumento de peso de 4.5 kg. Si bien la mayor parte de los médicos tratantes conocen la aceleración y la progresión simple del SPI, muchos pueden no reconocer las conductas anómalas originadas por la terapia de esta afección, parcialmente como consecuencia del comienzo insidioso y de la ausencia de consecuencias sociales graves. Al brindar una mayor atención clínica a la posibilidad del SDD, reconocido sólo recientemente entre los enfermos con SPI, será posible comprender de modo más adecuada la magnitud con la que esta complicación sucede en las personas tratadas por esta enfermedad.

La pergolida se diferencia del pramipexol y del ropinirol ya que se trata de un derivado del cornezuelo de centeno y se asocia con fibrosis del pericardio, las válvulas cardíacas, la pleura y el retroperitoneo.¹⁹ En dos estudios publicados en New England Journal of Medicine en enero de 2007 se describió un riesgo significativo de lesiones valvulares cardíacas en sujetos que recibían el medicamento como tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Uno de los ensayos incluyó 155 pacientes y se demostró que el 23% tenían lesiones valvulares cardíacas, en comparación con el 6% de los sujetos de control.⁴⁹ En el otro estudio participaron 11 000 individuos con enfermedad de Parkinson y se observó que los que recibían pergolida tenían un tasa de lesiones en las válvulas cardíacas 7 veces mayor que los sujetos de control.⁵⁰ Como consecuencia del importante riesgo de fibrosis y de lesiones en las válvulas cardíacas, la FDA retiró el medicamento de la comercialización en marzo de 2007, si bien aún se encuentra disponible para la venta en otros países, como el Reino Unido y Canadá.

Se demostró la eficacia del parche de rotigotina, un AD de formulación continua, en los pacientes con SPI. En 2008 se llevó a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, acerca de la administración continua de este AD. Se emplearon durante 24 h bajas dosis de rotigotina por vía transdérmica en sujetos con SPI moderado a grave. El fármaco se asoció con la mejoría tanto de los síntomas nocturnos como diurnos del SPI, sin la tasa habitual de efectos adversos de la dopamina y sin signos de aceleración.⁵¹ Sin embargo, el parche dejó de comercializarse en EE.UU., debido a la cristalización de la droga, lo cual hace que su disponibilidad sea impredecible. En Europa, estos parches no fueron retirados de la venta por completo, pero se exigió al fabricante el reemplazo de toda la existencia europea de parches, así como el reaseguro de que los nuevos suministros mantendrían la cadena de frío durante el almacenamiento y la distribución.⁸² La European Commission, en acuerdo con las recomendaciones de la European Medicines Agency, anunció el 29 de mayo de 2009 la suspensión de las restricciones para el tratamiento con parches, los cuales podían prescribirse a todos los pacientes con enfermedad de Parkinson en Europa y quedaban disponibles para la terapia sintomática del SPI idiopático moderado a grave en adultos.⁸³


Opioides

Los opioides son una buena alternativa terapéutica en reemplazo de la dopamina y pueden considerarse un tratamiento de primera línea para los enfermos que se presentan con neuropatía o disestesias dolorosas.¹⁹ Para los síntomas intermitentes o de presentación exclusivamente nocturna pueden utilizarse los fármacos de acción corta como la hidrocodona, la oxicodona y la codeína, dada su vida media de alrededor de 4 h.¹⁹ Para los casos más graves, en los cuales la duración de los síntomas se extiende más allá de 8 h diarias, pueden considerarse los opioides de acción larga, como la oxicodona, la metadona o los parches de fentanilo.¹⁹ En estudios a doble ciego y controlados con placebo se vio que los opioides resultan efectivos para el alivio de la gravedad de los síntomas del SPI, la calidad del sueño y la actividad nocturna de las piernas.⁵²

Entre los potenciales efectos adversos del uso de opioides a largo plazo se incluyen la aparición o el incremento de la gravedad de la apnea del sueño.⁵³ El 75% de los pacientes que reciben opioides de forma crónica presentan apnea del sueño central u obstructiva.⁷⁹ Muchos receptores de opioides se encuentran en los mismos núcleos que regulan el sueño, lo que puede explicar estos hallazgos.⁷⁹ Parece existir una relación dependiente de la dosis entre el uso crónico de opioides y la aparición de un patrón especial de alteración respiratoria que consiste en apnea central del sueño y respiración atáxica.⁷⁹ Los opioides también pueden disminuir el sueño REM y la fase de ondas lentas.⁷⁹ La sedación y la astenia son también efectos adversos frecuentes de los opioides, tanto por acción directa como en forma secundaria a las alteraciones del sueño que estos fármacos pueden desencadenar. Se destaca que el riesgo de adicción no es diferente en los sujetos con SPI en comparación con el de la población general, y la aceleración y la tolerancia no parecen asociarse con el uso prolongado de los opioides convencionales.^17,19 La prolongación del intervalo QT y la taquicardia ventricular polimorfa son efectos adversos potencialmente mortales y se asocian con el uso de metadona.⁸⁴ Por esta razón, se enfatiza la necesidad de una cuidadosa historia clínica y del control electrocardiográfico en los individuos tratados con este fármaco.


Fármacos antiepilépticos

Los fármacos antiepilépticos utilizados con frecuencia en el SPI son la carbamazepina, el gabapentín, la pregabalina y la lamotrigina. De manera similar a los opioides, pueden considerarse un tratamiento de primera elección en los pacientes con SPI con neuropatía o disestesias dolorosas concomitantes.^17,19 En los ensayos abiertos realizados con gabapentín^54-57 y lamotrigina^58,59 se demostró la mejoría de los síntomas subjetivos del SPI y de algunos pacientes con MPPS en las polisomnografías posteriores al tratamiento. La pregabalina también se asoció con la disminución de los síntomas del SPI. En un estudio de 2007 con 16 pacientes con SPI secundario, atribuido en la mayoría de los casos a neuropatía, se observó que los pacientes experimentaban un nivel satisfactorio o bueno de mejoría de los síntomas.⁶⁰ En un ensayo presentado por García-Borreguero en una conferencia de la American Academy of Neurology en 2009 se incluyeron 58 enfermos con SPI y se comparó la pregabalina con el placebo; en un tratamiento de 12 semanas, se describió que el 75% de los pacientes medicados con pregabalina habían resuelto sus síntomas, mientras que aquellos sin resolución completa experimentaron una reducción de los síntomas del 66%.⁶¹

Los efectos adversos del gabapentín, la pregabalina y la lamotrigina son similares e incluyen somnolencia, mareos, retención hídrica y aumento del apetito.¹⁹ Sin embargo, la lamotrigina se vincula con un mayor riesgo de reacciones alérgicas cutáneas, como el infrecuente síndrome de Steven-Johnson, por lo cual este medicamento debe titularse de manera lenta (no más de 25 mg semanales) debido a este riesgo.¹⁹


Agonistas del receptor de benzodiazepinas

Entre los agonistas del receptor de benzodiazepinas (ARB) empleados en los pacientes con SPI se incluyen el clonazepam, oxazepam, zaleplón, zolpidem y triazolam. No son tan eficaces como los otros medicamentos mencionados, pero aún resultan de utilidad en situaciones particulares.¹⁴ Los ARB de acción más corta pueden ser emplearse en individuos con síntomas nocturnos intermitentes, debido a su rápido inicio de acción y a su vida media breve.¹⁷ El beneficio consiste en que los pacientes, en consecuencia, conciliarán el sueño más rápidamente y tendrán mínima somnolencia durante el día.¹⁹

Los efectos adversos de los ARB incluyen la sedación y la aparición de tolerancia,¹⁷ si bien resultan de menor importancia para los ARB de acción prolongada.


Genética del SPI

La información científica sugiere que un componente hereditario puede asociarse con la manifestación del SPI, en particular con la forma idiopática, la cual tiende a presentarse en mayor proporción entre los miembros de una misma familia.^62,63 En los pacientes con SPI cuyos síntomas aparecen antes de los 40 años, la presencia de antecedentes familiares es especialmente común.⁶⁴ En aquellos enfermos cuyas manifestaciones surgen después de los 50 años se asocia típicamente con neuropatía y presentan mayores tasas de progresión más veloz de la enfermedad.^19,64,65 En tres estudios familiares longitudinales de genética se demostró la asociación entre el SPI y algunos loci cromosómicos separados: 12q, 14q y 9p.^19,66-68 En otro estudio con pacientes con SPI y MPPS se demostró una asociación genómica amplia y significativa con una variante frecuente en un intrón (BTBD9) en el cromosoma 6p; para esta variante específica se observó que el riesgo poblacional atribuido para el SPI con MPPS era del 50%.⁶⁹


Embarazo y SPI

Parece existir una asociación entre el SPI y el embarazo. En un estudio efectuado entre miembros de una familia con SPI se observó una prevalencia de la enfermedad en el 49.5% de las mujeres con hijos, del 33.7% en las nulíparas y de 30% en los varones.⁷⁰ No había diferencias entre los miembros de la familia o sujetos de control sin antecedentes familiares de SPI. Esta prevalencia significativamente mayor en las mujeres que han tenido hijos permite suponer que el embarazo es un factor principal de riesgo para la aparición del SPI en las mujeres con antecedentes familiares de la enfermedad.⁷⁰ En otro estudio llevado a cabo por Berger se demostró que las nulíparas y los varones tienen un riesgo similar de aparición de SPI a lo largo de la vida, y que el riesgo se incrementa en las mujeres con cada embarazo sucesivo.⁸⁵


Niños con SPI

El SPI puede observarse también en la población pediátrica. La incidencia del SPI entre los niños fue estudiada en el Pediatric REST Study, una encuesta poblacional a partir de la selección al azar de un numeroso panel de voluntarios en el Reino Unido y Estados Unidos, en la cual los niños fueron divididos en función de su edad en dos grupos: 8 a 11 años, y 12 a 17 años. El SPI definido se diagnosticó en el 11.1% de los niños de 8 a 11 años y en el 11.2% de los de entre 12 y 17 años.⁷¹ No se observaron diferencias relacionadas con el sexo en la prevalencia del SPI.⁷¹

El diagnóstico puede ser más difícil en los niños debido a que pueden presentar mayor dificultades para comunicar los síntomas. El diagnóstico del SPI en los niños se fundamenta sobre la base de cumplir con los cuatro criterios esenciales de los adultos, más una descripción por parte del niño que resulte compatible con incomodidad en las piernas. Como alternativa, el niño debe reunir los cuatro criterios esenciales para los adultos y dos de los siguientes criterios accesorios: alteraciones del sueño de acuerdo con la edad, padres biológicos o hermanos con SPI o una polisomnografía en la que se verifique un índice de movimiento periódico de las piernas mayor de 5 episodios por hora.⁴⁵

Los niños con SPI pueden padecer alteraciones del estado de ánimo, la cognición, la conducta y el sueño.^72,73 En el Pediatric REST Study, los médicos mencionaron trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), depresión y trastornos de ansiedad con significativamente más frecuencia entre los niños con SPI.⁷¹ Además, en otros estudios se encontró una asociación entre la deficiencia de hierro, el SPI y el TDAH, por lo que se enfatiza la necesidad de realizar una mayor investigación para evaluar los potenciales mecanismos que subyacen en esta interrelación.⁸⁶

Las intervenciones conductuales dirigidas a una apropiada higiene del sueño son efectivas para el tratamiento de los niños con SPI⁷⁴ y deberían considerarse antes de intentar una terapia farmacológica. No se dispone en la actualidad de medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de los niños con SPI. Sin embargo, muchos de los fármacos que han sido utilizados en los niños con SPI son los mismos que se emplean en los adultos: AD, fármacos antiepilépticos, hierro y benzodiazepinas. Se desconoce la eficacia de estos fármacos para el tratamiento de los niños con SPI, debido al número limitado de estudios. Algunas nuevas terapias se encuentran en investigación para los niños con SPI, algunas de las cuales se dirigen al tratamiento conjunto de la enfermedad y de sus trastornos comórbidos frecuentes.^75-77


Síntesis

El SPI es un trastorno sensitivomotor frecuente que afecta tanto a los adultos como a la población pediátrica, a menudo con consecuencias invalidantes, en especial en los casos graves.

Las secuelas negativas pueden incluir una repercusión adversa sobre el sueño del paciente y el potencial incremento del riesgo de trastornos comórbidos a nivel cardiovascular, cerebrovascular y respiratorio. Por lo tanto, mediante la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento apropiado del SPI puede ser posible mejorar la salud en general y la calidad de vida de muchos de los que padecen en la actualidad esta afección.

Bibliografía del artículo


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