The Use of Antidepressants in Bipolar Depression: An Update

Abstract
The use of antidepressants in bipolar disorder is a matter of debate. Despite the unclear role of these drugs, they are frequently used in clinical practise both as adjuncts to mood stabilizers and in monotherapy. Three years ago, we performed a review on this topic; however, during these years, new, relevant research has been published. The aim of the present article is to update the knowledge on the use of antidepressants in bipolar disorder by examining all the relevant literature published after our previous review. In this paper, we analyse all RCTs and open label studies published from August 2007 to April 2010 evaluating: 1. Efficacy data of antidepressants in the treatment of acute bipolar depression 2. Risk of manic switch during antidepressant treatment. 3. Discontinuation of antidepressants after acute antidepressant response. Major findings from this paper can be summarized as follows. First, some antidepressants can be of benefit in the acute treatment of bipolar depression, especially when combined with mood stabilizers. Secondly, antidepressants are associated to greater rates of switch to manic episode only in some cases: 1. When concomitant mood stabilizers are not prescribed 2. When tricyclic antidepressants are employed instead of second-generation antidepressants 3. When (hypo) manic symptoms are even minimally present.

Key words
bipolar depression, bipolar disorder, antidepressant, manic switch, antidepressant-induced mania

Artículo completo
Introducción

El empleo de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar es un tema discutido. De acuerdo con las recomendaciones elaboradas por la American Psychiatric Association, dicha práctica sólo debería tener lugar en presencia de depresión grave.¹ Sin embargo, según recomendaciones elaboradas más recientemente, la administración de antidepresivos puede tener lugar aun en presencia de depresión moderada.^2,3 El tratamiento a largo plazo luego de un episodio depresivo no fue esclarecido en forma suficiente. En algunas recomendaciones y consensos se sugiere interrumpir el antidepresivo inmediatamente luego de la remisión de un episodio depresivo mayor.^2,4 En cambio, en otras recomendaciones aplicadas con frecuencia^1,3,5 simplemente no se aborda el problema del tratamiento a largo plazo ante la respuesta satisfactoria a la administración de antidepresivos. A pesar de las contradicciones mencionadas, los antidepresivos son empleados de manera frecuente para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar,^6,7 clásicamente en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, aunque también como monoterapia. Por lo tanto, es necesario contar con información que ayude a los profesionales a tomar una decisión terapéutica adecuada.

Hace tres años llevamos a cabo una revisión de la información relevante sobre el empleo de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar. Con dicho fin evaluamos todos los estudios aleatorizados y controlados sobre la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda y los estudios sobre las consecuencias de la interrupción de los antidepresivos una vez alcanzada la respuesta aguda. Concluimos que, a pesar de la tendencia de algunos investigadores a restar importancia al papel de los antidepresivos, ciertos agentes son eficaces para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar.⁸

Durante los años transcurridos desde dicha revisión se publicó información relevante sobre el tema. Por lo tanto, el objetivo del presente artículo es actualizar la información sobre el uso de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar mediante la evaluación de toda la bibliografía relevante publicada luego de nuestra primera revisión. En el presente trabajo evaluamos todos los estudios aleatorizados y controlados o abiertos publicados desde agosto de 2007 hasta abril de 2010 sobre: 1) la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda, 2) el riesgo de viraje maníaco durante el tratamiento antidepresivo y 3) la interrupción de los antidepresivos una vez alcanzada la respuesta aguda. Los estudios de interés fueron identificados mediante una búsqueda en la base de datos Medline. Las palabras clave empleadas fueron: antidepresivo, depresión bipolar, trastorno bipolar, viraje, viraje maníaco y manía inducida por antidepresivos. Los criterios de selección de los estudios fueron (1) idioma inglés y (2) publicación en revistas sometidas a revisión externa.



Eficacia
Paroxetina

El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina fue estudiado con frecuencia. Su eficacia para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar fue confirmada en cuatro estudios aleatorizados y controlados.^9-12 En cambio, en el estudio Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) no se halló eficacia alguna ante el empleo de paroxetina o bupropión en combinación con estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar que cursaban un episodio depresivo mayor.¹³

Recientemente se llevaron a cabo dos estudios controlados adicionales: en uno se evaluó la monoterapia con paroxetina o quetiapina en pacientes con depresión bipolar y en el otro se evaluó la eficacia de la administración de paroxetina a pacientes tratados con estabilizadores del estado de ánimo que presentaban depresión bipolar.

En el estudio a doble ciego EMBOLDEN II, 740 pacientes con trastorno bipolar (478 con trastorno bipolar tipo I y 262 con trastorno bipolar tipo II) que cursaban un episodio depresivo mayor fueron distribuidos aleatorizadamente para recibir 300 mg/día de quetiapina (n = 245), 600 mg/día de quetiapina (n = 247), 20 mg/día de paroxetina (n = 122) o placebo (n = 126) durante 8 semanas. El parámetro principal de evaluación fue el cambio del puntaje total en la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) desde el inicio del estudio. El cambio medio del puntaje de la MADRS luego de 8 semanas de tratamiento fue -16.2 ante la administración de 300 mg de quetiapina, -16.3 ante la administración de 600 mg de quetiapina, -13.8 ante el empleo de paroxetina y -12.6 ante el empleo de placebo (p < .001 para el tratamiento con ambas dosis de quetiapina vs. placebo; p = .313 para el tratamiento con paroxetina vs. placebo). La paroxetina provocó una mejoría significativa del puntaje de la Hamilton Anxiety Rating Scale en comparación con el placebo (p < 0.05). No se observó la misma ventaja al evaluar el puntaje de la MADRS o de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Ambas dosis de quetiapina se asociaron con una mejoría superior en comparación con el empleo de paroxetina al evaluar los puntajes de la MADRS y de la HAM-D. Además, el tratamiento con quetiapina (300 o 600 mg/día) fue más efectivo que la administración de placebo en el caso de episodios depresivos agudos en pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II. Esto no se verificó ante el empleo de paroxetina.¹⁴

En el segundo estudio, los autores evaluaron la eficacia de la paroxetina en pacientes con depresión bipolar. En la primera fase del estudio, quienes presentaban un episodio depresivo mayor y recibían litio (n = 124) fueron tratados en forma concomitante con lamotrigina o placebo durante 8 semanas. Los individuos que no respondieron recibieron tratamiento complementario con 20 mg/día de paroxetina durante 8 semanas adicionales. La respuesta se definió como la disminución > 50% del puntaje en la MADRS o el cambio de 1 o 2 puntos en la escala Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP). Dicho cambio es indicador de mejoría significativa o muy significativa. Luego de las primeras 8 semanas, los pacientes tratados con litio y lamotrigina mejoraron en mayor medida en comparación con los que recibieron monoterapia con litio (disminución media del puntaje de la MADRS: -15.37 vs. -11.16, p = 0.029). Luego de 16 semanas, los pacientes que no respondieron a la monoterapia con litio obtuvieron beneficios al recibir paroxetina. En cambio, no se observó un beneficio adicional entre los que habían recibido litio y lamotrigina.¹⁵

En conclusión, la paroxetina tendría un efecto terapéutico en pacientes con depresión bipolar pero sería menos efectiva que la quetiapina al emplearse como monoterapia. Queda claro que la prescripción de paroxetina debe tener lugar en combinación con un estabilizador del estado de ánimo con el fin de mejorar la eficacia del tratamiento y prevenir el viraje maníaco.


Fluoxetina

El ISRS fluoxetina también es uno de los antidepresivos más estudiados para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. Su eficacia fue evaluada en cuatro estudios aleatorizados y controlados, aunque en la mayoría de los casos se empleó en combinación con el antipsicótico atípico olanzapina.^16-19 Además, recientemente se publicó un estudio abierto y un estudio aleatorizado y controlado. En ambos casos se analizó la eficacia del tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina en comparación con la administración de un estabilizador del estado de ánimo (monoterapia con olanzapina o lamotrigina).

En 2009, Tamayo y col. llevaron a cabo un estudio abierto en una muestra de 114 pacientes con depresión bipolar. Durante las primeras 7 semanas de estudio, todos los pacientes fueron tratados con una dosis media de 10.8 y 28.8 mg/día de olanzapina y fluoxetina, respectivamente. La respuesta se definió en presencia de una disminución de al menos el 50% en el puntaje total de la escala MADRS y un puntaje menor de 3 en la escala CGI-BP. La remisión se definió ante un puntaje total de 12 o más en la escala MADRS. Durante ese primer período, el 69% de los pacientes respondió al tratamiento y el 59% presentó remisión. Todos los pacientes que presentaron respuesta o remisión fueron incluidos en una fase de continuación de 12 semanas de duración y luego distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina (OFC) o monoterapia con una dosis inicial de 10 mg/día de olanzapina (OLZ). Durante la fase de continuación, los pacientes tratados con OFC mantuvieron la respuesta (31.3% vs. 12.5%, p < 0.05) y la remisión (71.4% vs. 39.6%, p < 0.01) con una frecuencia significativamente superior en comparación con los que recibieron OLZ. Este resultado pone de manifiesto la eficacia duradera de la fluoxetina al ser combinada con un estabilizador del estado de ánimo.²⁰ Los índices de viraje maníaco fueron bajos en ambos grupos (OFC, 1.8%; OLZ, 0%), sin diferencias significativas al respecto entre los pacientes tratados o no con antidepresivos.

Lo antedicho fue confirmado mediante un estudio de 25 semanas de duración, aleatorizado, a doble ciego y de continuación donde se comparó el tratamiento con OFC frente a la administración de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar tipo I que habían alcanzado la remisión de un episodio depresivo. En total, 205 pacientes fueron tratados con OFC hasta alcanzar una dosis máxima de 12/50 mg/día, en tanto que otros 205 recibieron 200 mg/día de lamotrigina. Los parámetros de evaluación empleados fueron las escalas Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), MADRS y Young Mania Rating Scale (YMRS). Los sujetos tratados con OFC presentaron una mejoría significativamente superior en comparación con los tratados con lamotrigina durante el período de 25 semanas. Dicha superioridad se puso de manifiesto mediante el puntaje en las escalas CGI-S (p = 0.008), MADRS (p = 0.005) e YMRS (p < 0.001). No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la incidencia de recaídas. Una vez más, el índice de viraje maníaco asociado con el tratamiento no difirió significativamente entre los pacientes que recibieron OFC o lamotrigina (p = 0.401).²¹

En ambos estudios, el tratamiento combinado con el antidepresivo fue más eficaz que la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo en pacientes con depresión bipolar.


Venlafaxina

Entre los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), la venlafaxina demostró eficacia en un estudio a doble ciego y en un estudio a simple ciego sobre el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar^22,23 y fue evaluada en dos estudios abiertos adicionales. En estos últimos estudios, se comparó la monoterapia con venlafaxina frente a la administración de litio en pacientes con trastorno bipolar tipo II que cursaban episodios de depresión mayor.

En el primer estudio, los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir tratamiento abierto con venlafaxina (n = 43) o carbonato de litio (n = 40) durante 12 semanas. Ambas drogas se administraron como monoterapia. El parámetro principal de evaluación fue el resultado en la HAM-D de 28 ítem (HAM-D 28). En total, 34 pacientes tratados con venlafaxina (79.1%) y de 15 tratados con litio (37.5%) completaron el estudio (p < 0.0005). La monoterapia con venlafaxina se asoció con una disminución superior del puntaje de la escala HAM-D en comparación con la monoterapia con litio. La diferencia entre ambos tratamientos fue de -6.57 puntos (p = 0.017). La administración de venlafaxina (vs. litio) se asoció con una frecuencia superior de respuesta (58.1% vs. 20%) o remisión (44.2% vs. 7.5%).²⁴ Mediante un análisis adicional, los autores compararon la monoterapia con venlafaxina frente a la monoterapia con litio en pacientes bipolares cicladores rápidos y cicladores no rápidos que cursaban un cuadro de depresión. Entre los 43 pacientes tratados con venlafaxina se identificaron 12 individuos que reunían los criterios para el diagnóstico de ciclado rápido; de los 40 pacientes tratados con litio, 15 eran cicladores rápidos. La administración de venlafaxina se asoció con una disminución superior del puntaje en la escala HAM-D, independientemente de la presencia de ciclado rápido. Además, los índices de respuesta y remisión fueron superiores en el grupo de cicladores rápidos que recibieron venlafaxina. En ambos estudios, el tratamiento con venlafaxina fue más beneficioso entre los pacientes bipolares que cursaban cuadros de depresión, sin diferencias según la presencia o ausencia de ciclado rápido.^24,25

En otro estudio, Amsterdam y col. evaluaron la seguridad y la eficacia de la monoterapia con venlafaxina en sujetos con trastorno bipolar tipo II que cursaban un episodio depresivo mayor y no habían respondido a la monoterapia con litio. En total, 17 pacientes con antecedente de respuesta inadecuada a la monoterapia con litio recibieron monoterapia con venlafaxina durante 12 semanas. El parámetro principal de evaluación fue el cambio del puntaje en la escala HAM-D a medida que transcurrió el tiempo. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron el cambio del puntaje en la YMRS y los puntajes correspondientes a las escalas CGI-S y CGI-Change (CGI-C). La venlafaxina generó una disminución en el puntaje de la escala HAM-D, en tanto que el litio no provocó cambios considerables (-11.5 vs. -1.17 puntos; p < 0.001). Los resultados fueron similares al analizar el puntaje en la escala CGI-S, ya que la venlafaxina generó una mejoría superior en comparación con el litio (-1.92 vs. -0.17, p < 0.001).²⁶

En cierta medida, los dos estudios descritos permiten confirmar la utilidad de la venlafaxina para el tratamiento de la depresión bipolar. No obstante, su naturaleza abierta y la ausencia de administración concomitante de estabilizadores del estado de ánimo deben considerarse limitaciones importantes. Dado que dicha información es menos concluyente en comparación con la correspondiente a otros antidepresivos como la paroxetina y la fluoxetina, es necesario contar con datos adicionales para definir la eficacia y la seguridad del tratamiento con venlafaxina en caso de depresión bipolar.


Otros antidepresivos

Los antidepresivos clásicos como los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) son considerados agentes de segunda línea para el tratamiento de los pacientes que presentan episodios de depresión mayor. Esto se debe a sus efectos adversos, a la necesidad de aplicar restricciones dietéticas ante su administración y, en el caso de los ATC, a que su empleo se asocia con índices inferiores de cumplimiento y respuesta en comparación con lo observado ante la administración de antidepresivos más nuevos. De todos modos, aún existe interés sobre el empleo de antidepresivos clásicos: como informamos en nuestra revisión anterior, el IMAO tranilcipromina resultó notoriamente eficaz en un estudio aleatorizado y controlado y en un estudio abierto sobre el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar.^27,28 Por el contrario, los ATC generalmente se asocian con índices de respuesta inferiores en comparación con los antidepresivos más nuevos.^9,16,27 Durante los últimos años se llevó a cabo una comparación retrospectiva entre el empleo de tranilcipromina o paroxetina para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. Mallinger y col. efectuaron un análisis retrospectivo a partir de la información obtenida en un estudio de magnitud considerable en le que los pacientes que no presentaban remisión al recibir litio, valproato o carbamazepina recibían tratamiento complementario con tranilcipromina o paroxetina en forma abierta. El parámetro principal de evaluación fue la recuperación duradera, definida en presencia de al menos 8 semanas de eutimia con el fin de comparar los resultados con los obtenidos en el estudio STEP-BD. Al final del estudio, el 27% de los pacientes tratados con paroxetina habían alcanzado la recuperación duradera. Dicho resultado coincidió con el índice de recuperación del 24% hallado en el estudio STEP-BD. En cambio, los pacientes tratados con un IMAO presentaron un índice de recuperación duradera del 53%. La realización de un análisis de supervivencia también indicó una recuperación significativamente más rápida ante la administración de un IMAO en comparación con la administración del ISRS (p = 0.029). Si bien el estudio fue retrospectivo, brindó información adicional sobre la efectividad del antidepresivo tranilcipromina para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar.²⁹

En un análisis post-hoc de un estudio a doble ciego de 6 semanas de duración, los autores evaluaron la eficacia relativa de la monoterapia con placebo, imipramina o fenelzina en pacientes ambulatorios con depresión unipolar frente a los que presentaban depresión bipolar. Los pacientes fueron considerados con respuesta al tratamiento al ser clasificados como “significativamente mejorados” o “muy mejorados” mediante la escala CGI-S. Al final del estudio, los pacientes con depresión unipolar (n = 248) y bipolar (n = 62) tratados con placebo presentaron un índice de respuesta del 25% y 23%, respectivamente (p = 0.40). Los tratados con imipramina obtuvieron un índice de respuesta del 52% en presencia de depresión unipolar y del 57% en presencia de depresión bipolar (p = 0.69). En cuanto a los tratados con fenelzina, los índices de respuesta fueron 70% y 52%, respectivamente (p = 0.12). No se observaron diferencias significativas entre los que recibieron imipramina y fenelzina, aunque ambos grupos obtuvieron resultados superiores en comparación con el grupo placebo.³⁰

A pesar de la escasez de información, ambos estudios permitieron confirmar la eficacia de los IMAO informada con anterioridad. Estas drogas deberían ser consideradas una opción terapéutica efectiva en caso de depresión bipolar. No obstante, debido a su perfil de tolerabilidad y seguridad, se recomienda limitar su administración a quienes presentan un episodio depresivo mayor y no logran una respuesta adecuada a otros tratamientos antidepresivos de eficacia conocida. Por el contrario, la información sobre la eficacia de los ATC en la depresión bipolar aún es escasa. En consecuencia, se recomienda el empleo de otros antidepresivos.

En conclusión, estudios de publicación reciente permiten confirmar la utilidad de algunos antidepresivos para el tratamiento de la depresión mayor en pacientes con trastorno bipolar. Además, el índice de viraje hipomaníaco observado en dichos estudios fue bajo y comparable frente al placebo.


Riesgo de viraje maníaco

El viraje hacia episodios maníacos, hipomaníacos o mixtos es uno de los efectos adversos más estudiados del tratamiento antidepresivo en pacientes con depresión bipolar. En nuestra última revisión, identificamos la ausencia de tratamiento concomitante con estabilizadores del estado de ánimo y el empleo de agentes tricíclicos como los factores terapéuticos más vinculados con el viraje maníaco. Más aun, el antecedente de abuso de sustancias y la cantidad elevada de episodios depresivos e intentos de tratamiento antidepresivo previos también se asociaron con el viraje maníaco.⁸

Durante los últimos años se publicaron estudios adicionales al respecto. En un estudio naturalista se evaluó una cohorte conformada por 123 pacientes con trastorno bipolar internados por primera vez y tratados con estabilizadores del estado de ánimo. Se incluyeron 76 sujetos que cursaban un episodio de depresión mayor o subclínica, con antecedentes de episodios similares o sin ellos, que fueron evaluados durante un período de seguimiento de 4 años. El viraje se definió ante la aparición de un episodio maníaco/hipomaníaco/mixto de al menos una semana de duración, inmediatamente después de un episodio de depresión clínica o subclínica, sin un período de estabilización del estado de ánimo intermedio. Los autores evaluaron la frecuencia y los correlatos del viraje, el tiempo transcurrido hasta su aparición y la duración del episodio maníaco subsiguiente en relación con el empleo de antidepresivos. De los 76 pacientes, 17 (22.4%) habían presentado viraje hipomaníaco al menos una vez. En el momento del viraje, 7 de los 17 pacientes (41.2%) estaban en tratamiento con un antidepresivo (el 20% recibía un antidepresivo clásico; el 50%, un ISRS, y el 30%, ambos), en tanto que 10 individuos (59.8%) no recibían dicho tratamiento. El tiempo transcurrido hasta el primer viraje desde la depresión hacia la manía no difirió significativamente entre los 7 pacientes tratados con antidepresivos en comparación con los 10 pacientes que no recibían dicho tratamiento. Concretamente, el período medio transcurrido hasta el cambio de polaridad del estado de ánimo fue 5.9 semanas entre los pacientes tratados con antidepresivos y 8.8 semanas entre aquellos que no recibieron antidepresivos, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Ninguna de las variables investigadas como posibles factores de riesgo se asoció con el viraje. Por lo tanto, en ese estudio no se observó una asociación entre el viraje desde la depresión hacia la hipomanía y el tratamiento antidepresivo.³¹

En un estudio retrospectivo llevado a cabo con 180 pacientes con trastorno bipolar cicladores rápidos tratados con antidepresivos, el 49.3% presentó al menos un episodio maníaco o hipomaníaco relacionado con el tratamiento. El único factor asociado con el viraje maníaco en este grupo fue la monoterapia antidepresiva. Por lo tanto, dicha monoterapia debería estar contraindicada en aquellos con trastorno bipolar que presentan ciclado rápido.³²

En otro estudio, Goldberg y col. compararon un grupo de pacientes con trastorno bipolar que cursaban un episodio depresivo mayor y recibían un estabilizador del estado de ánimo frente a un grupo tratado únicamente con estabilizadores del estado de ánimo. Para participar del estudio, los sujetos debían presentar al menos dos síntomas de manía durante el episodio depresivo. Los 335 participantes fueron reclutados entre los primeros dos mil inscriptos en el estudio STEP-BD. Al final del estudio, el tiempo transcurrido hasta la mejoría del cuadro depresivo fue comparable entre los que recibían antidepresivos y los que no los recibían. Más aun, el tratamiento concomitante con antidepresivos se asoció con un cuadro maníaco significativamente más grave a los 3 meses de seguimiento (p = 0.006), pero este hallazgo se relacionó con la presencia de una cantidad superior de síntomas maníacos al inicio del estudio. Esto demuestra que los antidepresivos deberían evitarse en pacientes con depresión mixta. Los autores concluyeron que “en caso de depresión bipolar acompañada por síntomas maníacos, los antidepresivos no aceleran la recuperación en comparación con la monoterapia estabilizadora. Además el tratamiento antidepresivo podría aumentar la gravedad de los síntomas maníacos”.³³

En otro estudio, 176 pacientes adultos ambulatorios con trastorno bipolar que cursaban un episodio depresivo fueron asignados a 10 semanas de tratamiento antidepresivo complementario y luego divididos en tres grupos según el resultado de la escala CGI-BD: los que respondieron al tratamiento antidepresivo (puntaje en la escala CGI correspondiente a la gravedad de la depresión < 3; n = 85), aquellos que no respondieron al tratamiento antidepresivo (puntaje en la escala CGI correspondiente a la gravedad de la depresión > 3; n = 45) y los que presentaron manía o hipomanía relacionadas con el tratamiento (puntaje en la escala CGI correspondiente a la gravedad de la manía > 4; n = 46). Los pacientes con manía o hipomanía relacionada con el tratamiento tenían un puntaje inicial mayor en la YMRS (3.7) en comparación con los que no respondieron al tratamiento antidepresivo (2.3) o con los sujetos que respondieron a dicho tratamiento (1.8). En particular, el aumento de la actividad motora y del habla y la presencia de un trastorno del pensamiento y el lenguaje predijeron la aparición de manía vinculada con el tratamiento en este grupo de pacientes. Los hallazgos obtenidos permiten confirmar lo informado en el estudio STEP-BD, ya que la presencia de síntomas maníacos en pacientes con depresión bipolar sindrómica se asoció con viraje maníaco o hipomaníaco, aun ante síntomas maníacos leves.³⁴

En cuanto al riesgo de viraje ante la administración de diferentes tipos de antidepresivos, en nuestra revisión anterior destacamos que el empleo de agentes tricíclicos en pacientes con depresión bipolar se asocia con índices superiores de viraje hipomaníaco en comparación con el empleo de antidepresivos más nuevos.⁸ En dos estudios adicionales se evaluó la aparición de síntomas o episodios maníacos en personas tratadas con antidepresivos clásicos frente a la administración de antidepresivos más nuevos.

En un estudio retrospectivo de comparación de la eficacia relativa de imipramina, fenelzina y placebo en pacientes ambulatorios con depresión mayor se administró monoterapia antidepresiva a 62 sujetos con trastorno bipolar tipo II. Ningún paciente presentó síntomas maníacos que requirieran la interrupción del tratamiento o el agregado de un estabilizador del estado de ánimo, ya sea ante el empleo de imipramina o fenelzina. Los autores refirieron que la monoterapia antidepresiva resultó una estrategia segura en caso de depresión bipolar tipo II. No obstante, la cantidad escasa de pacientes con trastorno bipolar tipo II, la gravedad leve de la depresión (puntaje medio en la escala HAM-D = 9) y la naturaleza retrospectiva del estudio limitan la validez de los resultados.³⁰ En otro estudio retrospectivo se llevó a cabo un análisis sobre la inducción de episodios hipomaníacos en personas internadas con depresión bipolar y tratados con antidepresivos. En un subgrupo de pacientes con riesgo elevado de viraje maníaco se valoró el riesgo de episodios maníacos ante el empleo de diferentes clases de antidepresivos. Entre los 333 participantes internados que presentaban trastorno bipolar se observaron 118 casos de viraje del estado de ánimo: el riesgo de viraje hipomaníaco fue superior durante el tratamiento con ATC en comparación con la administración de agentes no tricíclicos (36 vs. 17%); la frecuencia más elevada tuvo lugar ante la administración de amitriptilina (42%), imipramina (40%) y clomipramina (35%).³⁵

En resumen, los estudios publicados recientemente permiten confirmar observaciones anteriores que señalan que la ausencia de tratamiento concomitante con estabilizadores del estado de ánimo y el tratamiento con ATC son factores de riesgo de viraje hipomaníaco en la depresión bipolar. Estos estudios también destacan la importancia de la evaluación de los síntomas maníacos, ya que su presencia aumenta enormemente el riesgo de viraje.



Interrupción del tratamiento antidepresivo

La mayoría de los estudios sobre el tratamiento agudo de los pacientes con depresión bipolar no brindan información sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento antidepresivo a largo plazo. En consecuencia, algunos investigadores intentaron evaluar si es aconsejable continuar o interrumpir el tratamiento antidepresivo una vez lograda la remisión de un episodio depresivo mayor en sujetos con trastorno bipolar. Como describimos en nuestra revisión anterior, en cuatro estudios se halló que la continuidad del tratamiento antidepresivo durante seis meses a un año se asoció con menos recaídas depresivas y no se relacionó con un aumento de las recaídas maníacas.⁸ No obstante, se sugirió que en esos estudios los pacientes no habían sido distribuidos aleatorizadamente para continuar o interrumpir el tratamiento. Como resultado, los individuos con cuadros más graves que habían presentado una cantidad superior de episodios no recibieron tratamiento antidepresivo luego de la fase aguda con el fin de evitar la desestabilización del estado de ánimo. Esto habría generado resultados sesgados.

De todos modos, durante esos dos años se llevaron a cabo dos estudios sobre los efectos a largo plazo de la continuidad o la interrupción del tratamiento antidepresivo una vez obtenida una respuesta aguda satisfactoria. En el primero de ellos, que formó parte del estudio STEP-BD, Ghaemi y col. llevaron a cabo la distribución aleatoria de un grupo de pacientes con trastorno bipolar que habían respondido al tratamiento con antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo con el fin de evaluar el efecto de la continuidad o la interrupción del antidepresivo. Un total de 70 sujetos que habían respondido al tratamiento con antidepresivos de nueva generación combinados con estabilizadores del estado de ánimo y habían presentado eutimia durante 2 meses fueron asignados de manera abierta pero aleatorizada para continuar (n = 32) o interrumpir (n = 38) el tratamiento antidepresivo durante un año como máximo. Los estabilizadores del estado de ánimo no se interrumpieron en ninguno de los casos. El parámetro principal de valoración fue el cambio promedio en el puntaje de la subescala de síntomas depresivos del STEP-BD Clinical Monitoring Form. Transcurridos 12 meses, los pacientes que continuaron el tratamiento antidepresivo presentaron síntomas depresivos menos graves, aunque sólo se observó una tendencia estadística (diferencia media entre ambos grupos: -1.84 [IC 95% -0.08 a 3.77]). La realización de un análisis de supervivencia indicó un retraso significativo del tiempo transcurrido hasta la aparición de un nuevo episodio depresivo entre quienes continuaron el tratamiento antidepresivo (HR = 2.13 [1.00-4.56]), sin aumento de los síntomas maníacos (diferencia media correspondiente a los criterios de manía incluidos en el DSM-IV = +0.23 [-0.73 a 1.20]). Por el contrario, los pacientes cicladores rápidos que continuaron el tratamiento antidepresivo presentaron 3 veces más episodios depresivos en comparación con los que interrumpieron el tratamiento (cicladores rápidos = 1.29 vs. cicladores no rápidos = 0.42 episodios/año, p = .04). Este estudio aleatorizado sobre la interrupción de los antidepresivos en el trastorno bipolar permitió sugerir que la continuidad del tratamiento antidepresivo brinda un beneficio clínico a largo plazo y que debe interrumpirse rápidamente en pacientes cicladores rápidos con el fin de prevenir episodios adicionales.³⁶

En el segundo estudio, Amsterdam y Shults evaluaron la seguridad y la eficacia de la monoterapia a largo plazo con fluoxetina, litio o placebo destinada a prevenir las recaídas y recurrencias en pacientes con trastorno bipolar tipo II que habían respondido a la monoterapia abierta con fluoxetina. Un total de 81 participantes que se habían recuperado al recibir fluoxetina debido a la presencia de un episodio depresivo mayor fueron distribuidos aleatorizadamente para recibir un año de tratamiento a doble ciego con 10 a 40 mg/día de fluoxetina, 300 a 1 200 mg/día de litio o placebo. El parámetro principal de valoración fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de una recaída o recurrencia sindrómica completa. Dicho período fue 250 días para el grupo tratado con fluoxetina, 156 días para el que recibió litio y 187 días para el tratado con placebo: la monoterapia con fluoxetina fue superior frente a la monoterapia con litio para prevenir los episodios depresivos a largo plazo (p = 0.03). Más aun, no se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto del puntaje de la YMRS a medida que transcurrió el tiempo. Esto indicó que el riesgo de episodios hipomaníacos también fue bajo ante la administración de antidepresivos. Los hallazgos permiten sugerir que en pacientes con trastorno bipolar tipo II que se recuperaron de un episodio depresivo mayor, la monoterapia a largo plazo con fluoxetina puede ser más beneficiosa para prevenir las recaídas, en comparación con la monoterapia con litio, sin aumentar la cantidad de episodios de viraje hipomaníaco.³⁷


Discusión

Durante los últimos diez años, el empleo de antidepresivos para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en pacientes con trastorno bipolar fue sometido a un debate intenso. De hecho, diferentes investigadores cuestionaron su eficacia y recomendaron no utilizarlos debido al riesgo de empeoramiento del trastorno bipolar vinculado con el aumento de la probabilidad de viraje maníaco y aceleración del ciclado. En cambio, otros investigadores demostraron que los antidepresivos pueden ser efectivos y, si se emplean en una población seleccionada de pacientes con trastorno bipolar, también son agentes seguros.

Hace dos años publicamos una revisión que permitió evaluar tres aspectos del empleo de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar: la eficacia aguda, el riesgo de viraje y la continuidad o interrupción del tratamiento antidepresivo una vez resuelto el episodio depresivo. El objetivo del presente trabajo fue evaluar todos los estudios sobre el tratamiento antidepresivo de los pacientes con depresión bipolar publicados desde agosto de 2007 hasta el momento, con el objetivo de actualizar nuestra revisión anterior.⁸

Los hallazgos principales del presente trabajo pueden resumirse del siguiente modo. En primer lugar, algunos antidepresivos son beneficiosos para el tratamiento agudo de las personas con depresión bipolar, especialmente al ser combinados con estabilizadores del estado de ánimo. De hecho, la información sobre la monoterapia antidepresiva es escasa: si bien en algunos estudios se sugiere la eficacia de la monoterapia antidepresiva en pacientes con depresión bipolar, en otros no se confirmaron esos resultados.

En cuanto a la seguridad de los antidepresivos, especialmente respecto del riesgo de viraje maníaco asociado con su empleo, observamos que está fundamentalmente presente en tres casos: 1) cuando no se prescriben estabilizadores del estado de ánimo en forma concomitante, 2) cuando se emplean ATC y 3) cuando existen síntomas hipomaníacos, aunque sean mínimos. Este último hallazgo fue nuevo en comparación con lo que observamos hace tres años y, en nuestra opinión, es trascendental, ya que destaca la importancia de realizar una evaluación sintomática dimensional, dado que la presencia de síntomas maníacos puede tener consecuencias sobre las decisiones terapéuticas, aunque dichos síntomas sean subclínicos.

Por último, respecto de la discusión sobre la continuidad o la interrupción de los antidepresivos una vez lograda la respuesta, en la mayoría de los escasos estudios recientes se sugiere que es más beneficioso que riesgoso continuar el tratamiento durante un año una vez resuelto el episodio depresivo. Por el contrario, los antidepresivos deben interrumpirse inmediatamente en pacientes que presentan ciclado rápido debido a la probabilidad de aceleración del ciclado.

En conclusión, mediante la presente revisión confirmamos nuestros hallazgos anteriores sobre la seguridad y tolerabilidad de los antidepresivos para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan episodios depresivos. No obstante, dada la relevancia de este tema para la salud pública y la escasez de información publicada, son necesarios estudios adicionales de mayor magnitud para corroborar y confirmar estos hallazgos con el fin de brindar información para la práctica clínica y mejorar el resultado del tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar.

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