Advances in Imaging Diagnosis, Scheduling and Radiotherapy for Cervical Cancer

Abstract
MRI has proved to be superior to other diagnostic imaging modalities in staging both cervical cancer and recurrence thanks to the development of new MRI body coils and sequences, and the introduction of newer imaging contrast agents. The accumulated evidence of its efficacy in the management of cervical cancer has made of MRI a valuable tool in the preoperative staging and follow-up of cervical cancer. The major limitations of clinical staging are the evaluation of parametrial and pelvic wall invasion, assessment of proximal tumoral extension, and evaluation of lymph node spread. Nevertheless, MRI is able to accurately depict pelvic anatomy and plays a pivotal role in the evaluation of tumor size, location, local stage, and proximal extension (in order to plan fertility-preserving surgery). In the near future, the development of new MRI techniques will further increase its capabilities in the diagnosis and follow-up of female pelvic tumors. For example, diffusion weighted imaging (DWI), a recently introduced technique based on molecular diffusion, is very useful in discriminating between benign and malignant uterine lesions and assessing peritoneal spread.

Key words
magnetic resonance imaging, cervical cancer, radiotherapy, diffusion, relapse

Artículo completo
Introducción
La resonancia magnética (RM) es la técnica de imágenes de elección para el estudio de la mayoría de las enfermedades ginecológicas, benignas o malignas, debido a su gran resolución tisular, lo que permite valorar con gran precisión anomalías en el útero y anejos.
Existen datos evidentes de la utilidad de la RM en la valoración prequirúrgica de los cánceres ginecológicos, fundamentalmente en el caso del cáncer cervical. Esto es debido al desarrollo de nuevas antenas y secuencias así como a la introducción de nuevos agentes de contraste. De esta manera, la RM es óptima para la selección de la estrategia terapéutica y la identificación de factores pronósticos (como el tamaño tumoral o la presencia de adenopatías); también es la mejor técnica para detectar recidiva local y para la monitorización de la respuesta al tratamiento.
La tomografía computarizada (TC) ha sido también usada para estadificar el cáncer cervical. Sin embargo, debido a su menor resolución en las imágenes de partes blandas y a que no permite valorar la afección del parametrio, su papel queda relegado como alternativa diagnóstica en pacientes con contraindicaciones para la realización de RM (portadoras de marcapasos, estimuladores o prótesis metálicas no compatibles).
La ecografía, aunque es la técnica utilizada en primer lugar en la patología ginecológica, tiene un papel muy limitado en el cáncer de cuello de útero por su pequeño campo de visión, su baja capacidad de detectar compromiso linfático regional y de la pared pelviana; su utilidad fundamental es valorar la presencia de hidronefrosis en el cáncer invasivo.

Estadificación local del cáncer cervical
Los factores que más influyen en el pronóstico de esta enfermedad son el tamaño tumoral y la extensión parametrial, así como el compromiso de ganglios linfáticos u órganos vecinos, como el recto o la vejiga.
De esta manera, adquiere gran importancia realizar una estadificación correcta y precisa de la enfermedad, fundamentalmente locorregional, dado el diferente abordaje terapéutico de las pacientes, ya que el tratamiento quirúrgico inicial queda limitado a estadios en los que no existe aún invasión de los parametrios. La quimioterapia y la radioterapia son las opciones de elección en estadios más avanzados.
Tradicionalmente, la valoración de las pacientes se realizaba según los criterios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), mediante exploración bajo anestesia, urografía intravenosa, enema opaco y radiografía de tórax. Sin embargo, es sabido que aquellas pacientes con estadios no avanzados de la enfermedad no eran valoradas correctamente con este método, dado que es prácticamente imposible evaluar el posible compromiso de los ganglios linfáticos.
La RM debe realizarse en las mejores condiciones técnicas, incluyendo equipos de alta resolución y los protocolos de imagen óptimos. Las imágenes de pelvis de alta resolución en máquinas de 1.5 y 3 teslas permiten un grosor de corte submilimétrico (Figura 1A), y por lo tanto mejoran la relación señal/ruido y contribuyen a la homogeneidad del campo. El uso del antenas intraluminales (tanto intravaginal como transrectal) mejora la visualización de tumores más pequeños, pero sin embargo no mejora la valoración de la invasión parametrial.

Figura 1. A: Secuencia sagital T2 de alta resolución que muestra la anatomía de la zona uterina y de los fórnices vaginales. La adquisición ortogonal permite la valoración del eje cervical corto (transversal), que es el mejor plano para valorar el estroma. B: Secuencia axial ortogonal T2 que muestra el anillo estromal normal hipointenso. C: Secuencia sagital T2 .El uso del gel vaginal permite distender las paredes vaginales normalmente colapsadas, lo que permite distinguir entre cérvix y fórnices vaginales y entre la vagina las paredes uretrales. En este caso se observa tras la histerectomía una masa compatible con recidiva en el fondo de saco vaginal (flecha gruesa).

Los protocolos de imagen óptimos combinan las mejores condiciones de preparación del paciente (4-6 horas de ayuno, no orinar 1-2 horas antes de realizar la RM, inyección intramuscular de agentes antiperistálticos), una breve aunque completa historia clínica y la utilización de las secuencias apropiadas de RM. Se deben obtener secuencias oblicuas ponderadas en T2 en los planos sagital, axial y coronal, usando planos del eje corto (transversal) (Figuras 1A y 1B) y del eje largo del cérvix.
El estudio dinámico tras la administración de gadolinio puede ayudar en la evaluación de tumores pequeños, la extensión proximal, la carcinomatosis peritoneal y la invasión rectal y vesical. Para ello se administra por vía intravenosa un medio de contraste y valorar así las características vasculares del tumor. En la fase arterial es cuando el estudio dinámico proporciona un contraste cualitativo, derivado fundamentalmente de la diferencia de vascularización entre los tejidos. Esta diferencia de captación entre los tejidos en la fase arterial mejora la detección de cáncer cervical en fases tempranas,¹ pero sin embargo no ha demostrado que mejore la precisión en la estadificación, en comparación con las secuencias ponderadas en T2.^2,3
El uso de gel ecográfico estéril por vía vaginal y rectal se ha vuelto una cuestión de rutina en las RM funcionales del suelo pelviano, incrementándose su uso en el estudio del cáncer cervical. Debido a que la vagina está normalmente colapsada, el uso del gel intravaginal es una técnica muy útil para distinguir entre cérvix y fórnices vaginales y entre la vagina y las paredes uretrales (Figura 1C).
La clave de la estadificación local del cáncer cervical es la valoración del estroma cervical, que aparece marcadamente hipointenso (negro) en las secuencia ponderadas en T2 (Figura 1B). De esta manera, es fácil valorar la presencia del tumor, que se muestra hiperintenso, en contraposición al estroma hipointenso (Figura 2). La ruptura del anillo estromal con contornos nodulares o irregulares que se extienden al parametrio indica invasión parametrial (Figura 2C), mientras que la preservación del estroma hipointenso alrededor del tumor descarta invasión parametrial, con un valor predictivo negativo del 97% (Figura 2B).⁴

Figura 2. A: Secuencia sagital T2 de alta resolución que muestra una masa endocervical (flechas) con extensión hacia el cuerpo uterino más allá del orificio cervical interno. Se administró gel intravaginal, que permite valorar la no afección de los fondos de saco vaginales. B: Secuencia axial T2 de la misma paciente de la Figura 2A. Masa endocervical hiperintensa, con el anillo de estroma hipointeso intacto rodeándolo completamente, lo que indica que el tumor está confinado al cérvix. C: Secuencia axial ortogonal T2 con supresión grasa, que muestra masa endocervical que invade todo el espesor del estroma cervical en el lado izquierdo, con límites irregulares entre el tumor y la grasa del parametrio, lo que indica invasión del parametrio izquierdo.

Otro factor pronóstico en el cáncer cervical es la extensión proximal. En las fases iníciales, la RM permite determinar la distancia del límite proximal del tumor al orifico cervical interno del útero, lo que predice la posibilidad de cirugía con preservación de la fertilidad (traquelectomía). En la traquelectomía, se extirpa el cérvix, y el útero remanente se reanastomosa a la vagina, con una sutura de cerclaje. El conocimiento de la anatomía normal tras la traquelectomía ayuda a los radiólogos a diferenciar entre cambios posquirúrgicos y enfermedad recurrente.⁵
La presencia de un gran volumen tumoral y de extensión proximal tienen una alta relación con alta probabilidad de metástasis a distancia (75%) en comparación con la baja probabilidad (11%) de metástasis ganglionares en pacientes que no presentan extensión proximal.⁶

Recurrencia local
La recidiva de la enfermedad por neoplasia cervical se localiza mayoritariamente en la pelvis y afecta con mayor frecuencia el muñón vaginal (Figura 1C), el cérvix, los parametrios y la pared pelviana. También se producen recidivas linfáticas y, con menor frecuencia, en órganos pelvianos.
La identificación temprana de la enfermedad recurrente es crucial, ya que el tratamiento secundario con exenteración pelviana o quimorradioterapia se asocia con una supervivencia a los 5 años de 46%-52%, comparada con el 5% entre mujeres no tratadas.⁵ La exenteración puede realizarse el pacientes sin enfermedad peritoneal, atrapamiento de los vasos, invasión de las paredes pelvianas, invasión rectovesical o compromiso ganglionar.
La RM proporciona excelente información de la invasión de estas estructuras locales, ya que muestra el tumor recurrente como una masa heterogénea en las imágenes en T2, con captación variable en el estudio dinámico tras la administración de gadolinio. La masa puede rodear y atrapar los uréteres o los vasos ilíacos, los ligamentos uterosacros con engrosamiento y nodularidad o directamente la pared pelviana. En casos avanzados, se identifica una alteración en la hipointensidad de la pared rectal, vaginal o vesical (Figura 3A) que muestra invasión de los órganos adyacentes con altos valores predictivos positivos.⁸

Figura 3. A: Secuencia sagital T2. Adenocarcinoma cervical que se manifiesta como una masa en el canal endocervical con crecimiento endofítico, que preserva el orificio cervical externo. La masa invade claramente la pared vesical posterior. B: Secuencia sagital T2 de la misma paciente, tras recibir quimioterapia y radioterapia radical, se hace control tras la introducción de cuatro implantes endocavitarios con tándem y colpostato. C: Secuencia sagital T2 de la misma paciente a los 6 meses tras el diagnóstico, donde se aprecia respuesta completa tras el tratamiento desde el punto de vista de la imagen. D: Secuencia coronal T2 de la misma paciente, tras recidibir quimioterapia y radioterapia radical, se hace control tras la introducción de 4 implantes endocavitarios con tándem y colpostato. E y F: Secuencia axial T2 de la misma paciente, en los niveles previamente señalados en el estudio coronal, para la valoración de los implantes endocavitarios y colpostato.

Metástasis ganglionares y a distancia
Aunque la clasificación FIGO no contempla el compromiso de los ganglios linfáticos como factor que modifique el estadio, es fundamental detectar la presencia de adenopatías pelvianas y retroperitoneales por tratarse de uno de los factores pronósticos más importantes de la enfermedad. Las secuencias convencionales de RM siguen basándose en un criterio de tamaño que considera 1 cm en el eje corto del ganglio el límite para hablar de adenopatía. Tiene por lo tanto una relativa baja sensibilidad y especificidad, de 70%-89% y 88%-91%, respectivamente, para detectar adenopatías de más de 10 mm del eje corto. La RM no puede detectar la invasión de nódulos menores (< 10 mm) basándose en criterios morfológicos o de señal.
El FDG-PET es el método más sensible para la detección de invasión ganglionar, con una sensibilidad y especificidad de 100% y 99.6%, respectivamente, para la detección de ganglios comprometidos de más de 5 mm.⁹ Estos valores disminuyen en ganglios menores de 5 mm.
La futura introducción en la RM de partículas ultrapequeñas de óxido de hierro superparamagnético (USPIO) –contraste intravenoso específico para los ganglios linfáticos– disminuirá esta limitación. Las USPIO originan una pérdida de señal en secuencias ponderadas en T2*, mientras que los nódulos metastásicos no pierden intensidad de señal. El uso de USPIO mejora el valor predictivo negativo de la RM de 96% a 100% para ganglios de más de 3 mm.¹⁰
Tanto la TC como la RM tienen un papel fundamental en la detección de recurrencias extrapelvianas. La técnica de elección depende de la localización de la supuesta enfermedad y la disponibilidad del equipo.
El FDG PET- TC es también un método muy preciso para la evaluación de metástasis a distancia, con la excepción de pequeños nódulos pulmonares o metástasis cerebrales.

Papel de la RM en la planificación de la radioterapia y monitorizar la respuesta
La RM es la técnica de imágenes con mayor precisión establecida para la medición del volumen tumoral, lo cual es crítico para planificar la radioterapia (RT), ya que permite además la planificación en tres dimensiones (3D) tanto para la irradiación externa como para la braquiterapia.
En el caso de la irradiación externa es fundamental conseguir una adecuada delimitación del volumen de tratamiento, tanto del tumor primario como las cadenas ganglionares de drenaje. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) está cada vez más en auge por sus ventajas dosimétricas, tanto por la cobertura del tumor como por la protección de los órganos de riesgo, llegando a “esculpir” los tumores, pues permite hacer boost o sobreimpresión simultánea y con ello administrar dosis mayores tanto a los parametrios como a los ganglios comprometidos.¹¹ Tradicionalmente la radioterapia se ha basado en un mapa por TC que sobrevaloraba el volumen del tumor. Serán necesarios nuevos avances para combinar IMRT y RM, lo que permitirá mayor precisión en el manejo de estas pacientes.
La braquiterapia con LDR se realiza con posterioridad a la radioterapia externa, es necesario haber obtenido una disminución del tamaño del tumor para lograr un implante intracavitario óptimo (Figura 3 A, B y C). La planificación se debe basar también en la toma de imágenes tridimensionales para la delimitación y para el cálculo de la planificación del tratamiento. Este importante cambio de 2D a 3D queda reflejado en la publicación de las recomendaciones de Gyn Gec-Estro,¹² y del American Image-Guide Brachytherapy Working Group,¹³ donde se establecen las guías para la delimitación del blanco o clinical target volume (CTV) y la planificación de la braquiterapia ginecológica.
Aunque una TAC sería suficiente para delimitar los órganos en riesgo (recto, vejiga y sigmoide) claramente no es adecuada para el gross target volume (GTV) ni el CTV,¹⁴ debiéndose planificar la radioterapia con RM.
Según estas recomendaciones se debe planificar la braquiterapia cervical mediante la realización de una RM en T2 así como la utilización de aplicadores (tándem y colpostatos, ring y otros) compatibles con RM (Figura 3). Una desventaja de la reconstrucción realizada en cortes axiales viene determinada por el espesor del corte, pero para ello es de gran ayuda el uso de cortes coronales, y sobre todo sagitales, donde algunos planificadores permiten dibujar el aplicador con una gran precisión.
La RM es también la técnica de elección para monitorizar la respuesta al tratamiento debido a su alta resolución de contraste. El tratamiento produce en las neoplasias de cérvix una disminución del tamaño tumoral y una pérdida de la intensidad de señal en las secuencias potenciadas en T2, traduciendo la presencia de una intensa fibrosis que, a nivel parametrial, es más acusada en las zonas previamente afectadas por el tumor (Figura 3C).
En los tres primeros meses luego del tratamiento es difícil distinguir entre el edema inducido por la radioterapia y la presencia de tumor residual, si bien una disminución significativa de señal del volumen tumoral 2 o 3 meses después de la terapia indica una gran probabilidad de remisión completa. Por tanto, tendremos que esperar al menos 6 meses para valorar con mayor confianza la existencia de restos tumorales, que tendrán una intensidad de señal similar a la del tumor primario antes del tratamiento. Los estudios dinámicos pueden mejorar la especificidad, pues son útiles para distinguir necrosis por radiación de recurrencia y también incrementan la exactitud en el diagnóstico de carcinomatosis peritoneal (Figura 4D).
Tras una radioterapia exitosa, la RM muestra el cérvix con reconstitución de la anatomía zonal normal y la hipointensidad homogénea normal del estroma cervical.
Los tumores residuales pueden ser reconocidos como lesiones de alta intensidad en T2, de forma similar a los tumores primarios (Figura 3).

Figura 4. A: Secuencia ponderada en difusión. Masa hiperintensa en el cérvix uterino en relación con cáncer de cérvix (flecha). B: Fusión de imágenes ponderadas en difusión y T2 de la misma paciente que en la Figura 4A. C: Secuencia ponderada en difusión de la paciente con carcinomatosis peritoneal que muestra el marcado comportamiento hiperintenso de los implantes. D: Secuencia T1 con supresión grasa tras la administración de gadolinio de la misma paciente que en la Figura 4C que muestra implantes en la cavidad peritoneal y en las paredes de las asas.

Nuevas direcciones de la RM, secuencia ponderada en difusión
En un futuro cercano, el desarrollo de nuevas técnicas de RM puede incrementar aun más su potencia para el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades de la pelvis femenina.
La secuencia ponderada en difusión (DWI) es una técnica recientemente introducida que proporciona contraste entre los tejidos basándose en la difusión molecular. Es una técnica funcional que mide el movimiento aleatorio del agua. Si el agua se puede mover libremente, la señal es hipointensa (negro), mientras que si tiene restricción en el movimiento, como ocurre en los tumores por su alta celularidad, es hiperintensa (brilla). Delimita muy bien el tumor maligno con excelente definición porque suprime el ruido de fondo, si bien tiene baja resolución espacial, lo que se evita valorándola junto con la imagen morfológica de la RM, incluso fusionando las imágenes (PET virtual, Figura 4B). Es una técnica ultrarrápida en la que no es necesario administrar contraste oral ni intravenoso.
En la pelvis femenina, la secuencia en difusión es una herramienta prometedora para la valoración de carcinomatosis peritoneal, con una sensibilidad y especificidad de 90% y 95%, respectivamente.¹⁴ La difusión claramente diferencia la alta señal anormal de los implantes frente a la baja intensidad de señal de los órganos adyacentes (Figura 4D).
La medida cuantitativa de la difusión es el coeficiente de difusión aparente (ADC). Los valores de ADC han sido utilizados en distinguir entre lesiones benignas y malignas en el hígado, metástasis hepáticas y ganglionares en el cáncer de recto y para clasificar derrames pleurales. Monitorizar los valores de ADC es también una herramienta potencial para valorar la eficacia terapéutica. Recientes estudios muestran que el ADC es un posible indicador de las propiedades del tumor y su respuesta al tratamiento en el cáncer cervical.¹⁵

Conclusión
La RM es una herramienta fundamental en la evaluación del cáncer de cérvix. La integración de la información clínica y por imágenes de RM permite optimizar el plan de tratamiento. La RM es la técnica de imágenes de elección para la estadificación local y de recurrencias locales.

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