Tuberculosis and HIV infection: the epidemic continue

Abstract
Tuberculosis (TB) arises as one of the re-emergent coinfections in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV) at the present time due to the lack of an equal socioeconomic development, among other reasons. The HIV/AIDS pandemic amplified the incidence of TB, at the beginning of the 80´s. The number of people infected by the retrovirus increased due to the population increment in developing and underdeveloped countries, Mycobacterium tuberculosis (MTBC) and HIV interact in such a way that each one is able to stimulate the pathogenic role of the other one. The degree of immune impairment in coinfected patients conditions the clinical expression of TB in the HIV positive patient, with an increase in the extrapulmonary forms of the disease. The rise of resistant and multiresistant strains of MTBC and the appearance of widely multiresistant strains has implied a serious risk in public health and at the clinical level. Since 1990, resistant and multiresistant TB outbreaks were detected in many countries, including Argentine Republic.

Key words
tuberculosis, AIDS, human immunodeficiency virus, clinical, diagnosis

Artículo completo
Introducción

En la actualidad, la tuberculosis (TB) ocupa el primer lugar entre las infecciones oportunistas marcadoras del sida. En este contexto, la incidencia de formas extrapulmonares graves se halla en aumento, en especial las formas ganglionares, neurológicas, óseas y abdominales.

La complejidad del problema de la TB ha determinado que la Organización Mundial de la Salud (OMS) la considera una emergencia sanitaria mundial. El aumento de los índices de pobreza en los países en desarrollo y en ciertas áreas de los países industrializados, el crecimiento demográfico, las migraciones en busca de mejores condiciones de vida, el crecimiento de la población marginal de los grandes centros urbanos y el descuido de los programas de control de la TB, entre otros, constituyen determinantes de este cuadro de situación. Esta coinfección reemergente en una realidad socioeconómica deteriorada se vio amplificada por la aparición de la pandemia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida en los comienzos de la década de 1980.^1-3


Epidemiología

La tercera parte de la población mundial se halla infectada por Mycobacterium tuberculosis, lo que representa aproximadamente 1 700 millones de personas. Existen aproximadamente 30 millones de enfermos, produciéndose al menos 10 millones de casos nuevos cada año. La mayoría de los infectados residen en países en desarrollo. La TB ocasiona tres millones de muertes anuales, cifra que supera la provocada por el sarampión y el paludismo y que representa el 6% del total de defunciones. La enfermedad por M. tuberculosis es la principal causa de muerte por un único agente patógeno a nivel mundial, 27% de las cuales son prevenibles. El 75% de los afectados tienen menos de 50 años de edad, es decir que son activos desde la perspectiva laboral.⁴ En la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, y de acuerdo con cifras del Programa de TB del gobierno de la ciudad, se asistieron 2 171 casos de TB, 52.8% (1 147 pacientes) residentes en la ciudad y 47.1% (1 022 enfermos) procedentes del conurbano bonaerense. El hospital F. J. Muñiz, centro de referencia para enfermedades infecciosas del gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, asistió al mayor número de pacientes, con 743 casos que representan el 34.2% del total.

Por otra parte, a nivel mundial, el número de personas infectadas por el VIH en 2007 se estimaba en 33 millones.⁵ Más del 95% de ellas viven en países de renta nacional baja o media, aproximadamente el 50% son mujeres y 2.3 millones son niños menores de 15 años, lo que evidencia la superposición de grupos vulnerables entre los afectados por ambos patógenos.⁶
Si bien las tasas de prevalencia de la infección por VIH a nivel mundial tienden a estabilizarse, el número de personas infectadas continúa en ascenso debido al incremento poblacional en los países en desarrollo, en especial en el Africa subsahariana y en el sudeste asiático.⁵

A partir de mediados de la década de 1980 se comprueba una reemergencia de la TB, con crecimiento exponencial, e íntimamente ligada a la pandemia VIH/sida. Desde el inicio de la pandemia y en forma creciente, la TB representa la principal causa de enfermedad y muerte entre los infectados por el retrovirus en los países en desarrollo.^7,8

La superposición de poblaciones infectadas por el VIH y M. tuberculosis favorece la interacción entre estos dos patógenos, con modificaciones en la presentación clínica y en los aspectos epidemiológicos de ambas enfermedades.


Interacción fisiopatogénica entre M. tuberculosis y VIH
M. tuberculosis y VIH interactúan de forma tal que cada uno potencia la acción patógena del otro. El VIH modula sobre los receptores CD4, con lo que determina incremento en las tasas de reactivación de la TBC, aumenta la frecuencia de anergia cutánea a la tuberculina y de las formas extrapulmonares de la enfermedad y condiciona la malabsorción y la intolerancia a la medicación antituberculosa. A su vez, el bacilo tuberculoso activa la respuesta macrofágica, por lo que aumenta la expresión del VIH, facilita la expresión de los correceptores CCR5 y CXCR4 utilizados por el VIH para su ingreso a las células blanco (los linfocitos T CD4+) y acelera la progresión de latencia clínica de la infección viral hacia la etapa de sida.^9-14 Además, la infección por VIH deteriora la producción de interferón gamma específico para la micobacteria, de modo no reversible por la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).¹⁵ La enfermedad tuberculosa puede producirse por reactivación endógena o por reinfección exógena.¹⁶ Las tasas de reactivación de la TBC entre la personas que adquieren la infección retroviral varían entre el 7% y el 10% por año; mientras que los no infectados por el VIH lo hacen con tasas del 8% durante el curso de toda la vida.^10,11,17 El desarrollo de enfermedad por M. tuberculosis puede tener lugar en cualquier momento durante el curso de la infección retroviral, aunque con diferentes manifestaciones clínicas según el grado de inmunodeficiencia.¹⁸ El riesgo de desarrollar TBC activa se incrementa 113 veces ante la existencia de coinfección por el VIH y en 170 veces si la persona cursa el estadio de sida, mientras que lo hace 4 a 16 veces en otras condiciones de inmunosupresión.¹⁹

Los pacientes coinfectados eliminan gran cantidad de bacilos, lo que determina su fácil transmisibilidad, aun en aquellas formas extrapulmonares, lo que supone un gran riesgo para el personal de salud que los asiste.²⁰

En los coinfectados, el principal mecanismo patogénico es la reactivación de una infección bacilar latente y el factor de riesgo más importante es la infección por el VIH. La alteración del equilibrio entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias (con perturbación en la expresión de interleuquina 12 e interferón gamma) y la depleción apoptótica de células inmunes efectoras contribuirían con la diseminación del bacilo y la modificación del patrón histológico de las lesiones que pone de manifiesto una reacción granulomatosa escasa en los coinfectados. La desregulación del sistema inmune inducida por el VIH genera la prevalencia de localizaciones extrapulmonares en esta población. Estas formas clínicas se asocian a una profunda inmunodeficiencia del huésped con bajos recuentos de linfocitos T CD4+ y frecuente detección de bacilemia.

En la actualidad, la TB ocupa el primer lugar entre las infecciones oportunistas marcadoras del sida^21-24 y, en nuestro medio, la infección por VIH es la primera de las enfermedades que se presenta como comorbilidad en casos notificados de TBC (10.4%).²⁵


Cuadro clínico

La expresión clínica de la TB en pacientes VIH positivos difiere de los cuadros habituales que se observan en pacientes no infectados por el retrovirus. Esta diferencia se acentúa de acuerdo con el grado de deterioro inmunitario del paciente. La anergia tuberculínica es un hallazgo de observación habitual en los pacientes con sida y TB. Este hecho tiene relevancia en el contexto de las condiciones clínicas e inmunológicas en que se desarrolla la enfermedad debida a M. tuberculosis.

En estadios tempranos de la infección retroviral, cuando existe relativa preservación del número de linfocitos T CD4+, el cuadro clínico de la TBC se asemeja al del paciente VIH negativo, con predominio de formas pulmonares o pleuropulmonares clásicas. Entre 10% y 20% de los pacientes no presentan expresión radiológica de la enfermedad.^26,27 Ante el deterioro progresivo de la subpoblación de linfocitos T CD4+ por debajo de 200 células/µl, se diagnostican con mayor frecuencia formas extrapulmonares y diseminadas graves, multibacilares, con escasa reacción granulomatosa y poca respuesta inmunitaria del huésped.²⁷ En estos casos es frecuente el compromiso del sistema nervioso, hueso, piel, la invasión de la médula ósea y las distintas formas de TB abdominal.

Las manifestaciones radiológicas pulmonares que se pueden observar en pacientes con cifras de linfocitos T CD4+ inferiores a 200 células/µl son las adenopatías hiliares y mediastínicas, derrame pleural y pericárdico (poliserositis), formas hematógenas (miliares), opacidades en segmento anterior de lóbulo superior y segmentos basales de lóbulo inferior y ausencia de cavitación.^26,28,29 Resulta frecuente observar localizaciones pulmonares en forma simultánea con las extrapulmonares.²⁹

En nuestro país se acepta clásicamente que la TB extrapulmonar (TB-EP) constituye aproximadamente el 10% de los casos de TB en la población general.³⁰ Entre los coinfectados, la proporción de TB-EP varía desde un 4.6% hasta un 80% del total de los casos de TB según las distintas series.^2,31-36

En un estudio efectuado en nuestro medio, la TB-EP fue la primera enfermedad marcadora del sida, con un 42.25% del total de los casos de TB. En esta cohorte, el compromiso ganglionar (35.71%) constituyó la forma de presentación más frecuente entre las formas extrapulmonares, seguida por las formas neurológicas de la enfermedad (meningoencefalitis, tuberculosas y abscesos de cerebro).³⁷

La TB-EP en los pacientes coinfectados con VIH predomina en sujetos jóvenes (menores de 30 años), varones y se asocia con mayor porcentaje de cepas multirresistentes de M. tuberculosis, con tratamientos antibacilares previos, adicción a drogas intravenosas, adquisición del VIH por relaciones heterosexuales y antecedente de permanencia en prisión.^23,24,38,39
La localización intestinal (ileocecal) es la más frecuente entre las formas digestivas.^39,40 Entre ellas la forma de presentación común es la de un cuadro de enterocolitis o abdomen agudo médico, que evoluciona favorablemente en la mayoría de los casos con tratamiento específico y sin necesidad de intervención quirúrgica. Asimismo, se describen casos de espondilodiscitis bacilar (mal de Pott) con absceso epidural. Otras localizaciones extrapulmonares que observamos con frecuencia en nuestra práctica clínica son la hepática, la esplénica, la cutánea y las poliserositis.³⁷ Debe incluirse en la consideración clínica la aparición de fiebre, adenopatías necróticas e incremento de la hipersensibilidad retardada en aquellos pacientes que han iniciado el tratamiento antituberculoso y la TARGA, como expresión de un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).^42,43

Finalmente, los pacientes con TB y sida presentan con frecuencia comorbilidades a causa del estadio avanzado de la infección debida al retrovirus y, en muchos casos, debido a su diagnóstico tardío.


Diagnóstico

Datos o pruebas que sugieren fuertemente la presencia de M. tuberculosis son la elevación de la lacticodeshidrogenasa (LDH > de 200 U/l) y de la adenosinadesaminasa (ADA > 45 U/l). Ambas pruebas en líquido pleural obtenido por punción resultan altamente sugestivas del origen bacilar del derrame, si se excluyen el empiema, la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico, en el caso de la ADA. Son asimismo representativos la hiperproteinorraquia con pleocitorraquia mononuclear, con o sin disociación albuminocitológica e hipoclorurorraquia en el líquido cefalorraquídeo de aquellos pacientes con compromiso neurológico. En estos casos corresponde establecer el diagnóstico diferencial con meningoencefalitis por Crytpococcus neoformans.³⁷

Es de destacar la importancia que adquiere la ultrasonografía como método orientador para el diagnóstico, en aquellos casos en los que no es posible identificar la micobacteria en los exámenes directos de las muestras clínicas y en las formas diseminadas. En este contexto resultan fuertemente sugestivos de compromiso por M. tuberculosis, la identificación de adenopatías retroperitoneales (correlación etiológica del 60%), las lesiones esplénicas focales hipoecogénicas y la presencia de ascitis.^44,45

El diagnóstico de confirmación en individuos VIH positivos no difiere del que se realiza en pacientes con serología negativa. El estudio de la muestra clínica se realiza en forma directa con la coloración de Ziehl-Neelsen y el cultivo en medio de Lowenstein-Jensen o con el método radiométrico de BACTEC. Para reducir la utilización de material radiactivo se está implementando la utilización simultánea de un método fluorométrico junto con los métodos clásicos antes mencionados.


TB resistente y multirresistente

La TB multirresistente se define como la enfermedad tuberculosa provocada por cepas de M. tuberculosis que presentan resistencia frente a isoniazida (INH) y rifampicina (RFP), independientemente de su resistencia a otros fármacos. La resistencia puede ser de dos clases: primaria, que se caracteriza por la presencia de cepas resistentes de M. tuberculosis en un paciente sin antecedentes de haber recibido tratamiento tuberculostático; y secundaria o adquirida, como consecuencia de errores o incumplimientos terapéuticos. La multirresistencia en la TB es la resistencia bacteriana más grave que hay en la actualidad. El tratamiento de un caso multirresistente implica un costo 100 veces mayor al del tratamiento convencional. Recientes avances en las técnicas de biología molecular han permitido demostrar la existencia de mecanismos genéticos de M. tuberculosis en la resistencia a drogas, generalmente producidos por mutaciones puntuales en determinados genes.

La emergencia de cepas de M. tuberculosis resistentes y multirresistentes conlleva un grave riesgo para la población mundial; la mayoría de los casos se han detectado en centros urbanos superpoblados y pobres y se asociaron con una elevada morbimortalidad.^31,32

A partir de la década de 1990 se detectaron brotes de TB resistente (TB-R) y multirresistente (TB-MR) asociados con el sida en diversas instituciones cerradas de distintos países, junto con un incremento de las tasas de resistencia de esas cepas.⁴⁶ En la ciudad de Nueva York, las tasas de prevalencia de TB-MR se modificaron a partir de los primeros años de esa década. Tasas del 3% en 1987 se incrementaron al 18% en 1994. Este incremento se relacionó con la presencia de infección por VIH, adicción a drogas intravenosas, sexo femenino, residencia en barrios pobres y tipo racial.^47,48

Las causas que determinan la aparición de resistencia son: la selección incorrecta de drogas respecto de la cepa que afecta al paciente; el incumplimiento en la administración de drogas efectivas, debido a factores propios del paciente o del sistema de salud; insuficiente número de fármacos activos o útiles en un esquema dado y, finalmente, la adición de una droga por vez en el intento de modificar un plan terapéutico en curso.⁴⁹ Si bien la pandemia de VIH/sida no provoca la resistencia del bacilo, amplifica el problema, particularmente en grandes centros urbanos.⁵⁰

Entre 1990 y 1992, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los EE.UU. (CDC) investigaron una serie de brotes en 8 hospitales y un correccional estatal, con la identificación de 297 casos. La mayoría de estos pacientes se hallaban coinfectados por el VIH; la mortalidad se aproximó al 70% y el tiempo transcurrido entre el diagnóstico de TB y el deceso fue de 4 a 16 semanas.⁵¹ Otras comunicaciones de esa época confirmaron la complejidad del problema.^52-54

La Argentina no se sustrajo a esta emergencia y fue identificada por la OMS como un país con alta prevalencia de TB-MR. Esto se debió a que la encuesta nacional de resistencia a drogas antituberculosas realizada en 1994 en nuestro país registró la transmisión nosocomial de TB-MR, que estaba emergiendo precisamente ese año en grandes conglomerados urbanos entre pacientes con sida. A mediados de esa década se documentaron brotes hospitalarios de TB-MR asociados a sida en Buenos Aires, el conurbano bonaerense, La Plata y Rosario. El brote ocurrido en el Hospital F. J. Muñiz fue el de mayor magnitud, con más de 800 casos diagnosticados entre 1992 y 2004, y adquirió proporciones epidémicas. En la División B de asistencia de pacientes con enfermedad VIH/sida del Hospital F. J. Muñiz de la ciudad de Buenos Aires se registraron en los dos primeros años de la epidemia 130 casos con compromiso pulmonar (49.3%), extrapulmonar (6.9%) y enfermedad diseminada (43.8%). La tasa de letalidad en esta población fue del 87% y poco más del 70% de las cepas evidenciaron resistencia a 5 o más drogas. Por el método de restriction fragment length polymorphisms (RFLP) pudo comprobarse homología de bandas en el 94.7% de los aislamientos, a los que se denominó cepa M, confirmando la diseminación intranosocomial del bacilo.^55,56 Además, la cepa causante de este brote no sólo se diseminó entre pacientes VIH positivos sino entre personas no infectadas por el retrovirus.⁵⁷ Durante 2007 se diagnosticó en la ciudad de Buenos Aires un total de 17 casos de TB-MR, 6 de ellos en pacientes VIH positivos y 11 en sujetos VIH negativos.

Las condiciones de riesgo para desarrollar resistencia en un paciente en tratamiento son: antecedentes de fracaso de tratamiento previo, recaídas, antecedentes de tratamientos sin implementación de DOT (siglas en inglés de estrategia de tratamiento directamente observado), pacientes incapaces de brindar detalles sobre el nombre de la medicación recibida, duración del tratamiento y/o características de las formas farmacéuticas de la medicación y pacientes tratados en áreas con inadecuado suministro de drogas o con programas deficientes para el control de la enfermedad.^2,33,34

Debe sospecharse resistencia de M. tuberculosis en ausencia de tratamientos previos ante la existencia de antecedentes de residencia en países (regiones o áreas) con alta incidencia de TB-R o MR, convivencia con personas procedentes de esos países, permanencia en instituciones carentes de adecuadas medidas de control de infecciones, asistencia de pacientes con TB-R o MR y TB en pacientes inmunocomprometidos.^2,33,34

La prevención de la transmisión institucional de M. tuberculosis incluye la rápida identificación del caso índice, el correcto aislamiento respiratorio con la prescripción del tratamiento específico y la protección y control del personal de salud en riesgo de adquirir la infección.⁵⁸

Finalmente, en los últimos años se ha observado la emergencia de cepas con un patrón de resistencia ampliado. A este tipo se lo denomina TB extremadamente farmacorresistente (XDR-TB, por sus siglas en inglés). Se incluyen en este grupo aquellas cepas multirresistentes que presentan resistencia adicional a cualquier fluoroquinolona y al menos a una de las tres drogas inyectables de segunda línea: amikacina, kanamicina o capreomicina.^59,60 La XDR-TB sólo puede tratarse con un conjunto de fármacos más caros y con peores efectos secundarios que los utilizados para tratar la TB-MR. La XDR-TB está muy extendida y 45 países han notificado por lo menos un caso. El problema es importante en los países de la antigua Unión Soviética, donde el número de casos de XDR-TB es elevado, tanto en términos relativos como absolutos. Los niveles de resistencia a fármacos de segunda línea son también altos en Japón y en Corea del Sur y moderados en Sudáfrica. La OMS ha establecido un Plan Global de Acción para combatir la XDR-TB, dirigido a las autoridades de salud pública de los países adherentes. El plan establece básicamente los siguientes puntos: 1) determinar la dimensión del problema, mediante rápidas evaluaciones en cada área; 2) incrementar la capacidad de los laboratorios, en especial en el desarrollo de pruebas rápidas para determinar la sensibilidad a las drogas; 3) mejorar la capacidad técnica de los profesionales en administración de salud y clínicos para responder con eficacia ante brotes de XDR-TB y el manejo de pacientes afectados; 4) implementar medidas de control de la infección; 5) incrementar los fondos para la investigación para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la TB; 6) incrementar los fondos para la investigación para el desarrollo de pruebas de diagnóstico rápido; 7) promover el acceso universal a los antirretrovirales en el contexto de la coinfección M. tuberculosis/VIH.⁶¹

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