Confirmation of the Usefulness of Chemotherapy in the Treatment of Chronic Chagas Disease

Abstract
The evaluation of trypanocide treatment in chronic chagasic adults requires long-term follow-up studies. One hundred and twelve asymptomatic chronic adults infected with T. cruzi living in Santa Fe city were followed up for an average period of 23 years using parasitological, serological, and clinical studies. Fifty-five of these patients underwent specific antiparasitic treatment (27 with nifurtimox; 28 with benznidazole) and 57 remained untreated. The efficacy of the treatment was shown in 45.5% of treated patients by the persistent parasitological and conventional serological negativization, along with a preventive effect in the development of myocardial damage. In this group, another 23.6% of infected adults presented questionable serology or complete negative seroconversion in their last check up. They will probably be part of the "cured" patients group in the next few years. It was observed that in the infected adults who did not receive specific treatment, the conventional serology always remained positive and the development of electrocardiographic disturbances attributable to chronic Chagas myocardiopathy was 5 times as high as the one observed in the treated patients.

Key words
Chagas disease, treatment, following

Artículo completo
Cien años atrás (1909) Carlos Chagas identificaba y describía la infección provocada por un parásito unicelular que denominó Trypanosoma cruzi. Esta infección parasitaria, conocida como enfermedad de Chagas, es endémica en muchos países latinoamericanos. Estimaciones recientes indican que al menos 8 a 10 millones de personas padecen la infección crónica (PAHO/WHO 2006).¹

La enfermedad de Chagas tiene una fase aguda (30 a 60 días post-infección), con escasos síntomas y baja mortalidad. Superado este período, en ausencia de tratamiento tripanocida el paciente ingresa en el período crónico latente, estado subclínico de duración variable, en general muy prolongado en años, que puede extenderse durante toda la vida. La miocardiopatía crónica es la manifestación más importante de la enfermedad de Chagas. También puede provocar otras alteraciones orgánicas tales como megacolon o megaesófago. Estas patologías se presentan en el 20% al 30% de los enfermos con infección crónica, con diferentes niveles de gravedad.

Las alteraciones cardíacas incluyen anormalidades del sistema de conducción intraventricular, arritmias ventriculares, disfunción del nódulo sinusal, cardiomegalia, insuficiencia cardíaca y aneurisma ventricular.^2,3 Las causas más frecuentes de muerte en estos pacientes son insuficiencia cardíaca y muerte súbita.^4,5

Los mecanismos por los cuales algunos pacientes enferman no son completamente conocidos. Para explicar la fisiopatogenia de la enfermedad de Chagas crónica, se propusieron diferentes hipótesis: mecanismos autoinmunes,^6,7 la acción directa del parásito y la hipótesis mixta. El planteo de la persistencia de mecanismos autoinmunes, que no podrían ser desactivados con la desparasitación, fue motivo para desaconsejar el tratamiento en los enfermos con infección crónica.^8,9

En las últimas décadas, estudios clínicos y experimentales señalaron la importancia de la presencia de T. cruzi y de la respuesta inmune inducida por el parásito en el daño miocárdico.^10-15

El nifurtimox y el benznidazol son las únicas drogas tripanocidas de uso clínico aceptadas. No son completamente inocuas para el paciente^16,17 y hay cepas de T. cruzi resistentes.^17-19 A pesar de los avances en el conocimiento de la biología del T. cruzi, no se han desarrollado nuevas drogas.

La efectividad de estos fármacos fue evaluada por diferentes investigadores.^20-33 Los resultados obtenidos de estas experiencias varían de acuerdo con la edad y el área geográfica del infectado, así como con la dosis y el tiempo de administración del tratamiento.

Se acepta que el nifurtimox y el benznidazol son eficaces en la mayoría de los infectados en la fase aguda de la infección chagásica. Por lo tanto, el tratamiento antiparasitario específico debe ser suministrado en todos los casos de infección reciente, contraída por cualquiera de las vías de transmisión, independientemente de la edad, y en la infección congénita, hasta los 3 años de edad.^29,30 En estos casos se consigue eliminar la parasitemia y los anticuerpos anti-T. cruzi, parámetros establecidos como criterios de cura.³⁴

Los pacientes inmunocomprometidos con signos clínicos de reactivación de la infección también deben recibir tratamiento tripanocida, siempre bajo estrecha supervisión.³⁵ Además, se demostró que en los niños menores de 14 años con infección crónica la terapia específica logra la negativización de la serología convencional en un tiempo promedio entre 3 y 8 años, según la edad a la que se inicia el tratamiento, y en un porcentaje mayor del 50%.³¹

No hay consenso respecto del tratamiento antiparasitario específico en adultos con infección crónica. La ausencia de métodos parasitológicos sensibles, la persistencia de anticuerpos anti-T. cruzi varios años postratamiento, sumado a la lenta evolución de la miocardiopatía chagásica, obligan a realizar seguimientos muy prolongados para evaluar la eficacia de la terapia tripanocida en sujetos con infección crónica.

Se presentan aquí datos actualizados de un estudio no aleatorizado, publicado en 2007.²⁶ En él se había observado que el 37% de los adultos con infección crónica asintomática que recibieron tratamiento presentaron seroconversión negativa persistente en un tiempo promedio de 16 años. Además se registró un efecto protector, ya que las alteraciones electrocardiográficas compatibles con miocardiopatía chagásica se presentaron en 3.7% de los tratados y 15.8% de los infectados que no recibieron tratamiento y permanecieron con serología reactiva.

Tres años después del estudio citado, con 23 años de seguimiento promedio, se continuó con el control serológico y clínico de 112 pacientes con infección crónica inicialmente asintomáticos, de los cuales 55 recibieron tratamiento tripanocida (27 con nifurtimox y 28 con benznidazol) y 57 permanecieron sin tratar. Ambos grupos fueron comparables en edad y tiempo de seguimiento.

Los criterios de inclusión fueron: presentar serología convencional para T. cruzi reactiva para todas las pruebas (hemoaglutinación indirecta, aglutinación directa con 2-ME, inmunofluorescencia indirecta y ELISA); tener entre 17 y 46 años; no presentar signos ni síntomas de miocardiopatía chagásica crónica con ECG y radiografía de tórax normales, y tener residencia estable en la ciudad de Santa Fe, Argentina.

Se dio prioridad para recibir tratamiento etiológico a los pacientes con parasitemia demostrable por xenodiagnóstico. Las dosis y el tiempo de administración fueron de 8-10 mg/kg/día de nifurtimox durante 45 a 60 días o 5 mg/kg/día de benznidazol durante 30 días.

Los efectos colaterales se observaron en 32% de los pacientes tratados con nifurtimox y en 27% de los que recibieron benznidazol. No hubo diferencias significativas, respecto de la intolerancia, entre ambas drogas p = 0.6843. Entre los tratados con benznidazol, la manifestación más frecuente fue el eritema maculopapuloso; mientras que entre quienes recibieron nifurtimox los trastornos digestivos fueron el efecto adverso más frecuente. Ninguno de ellos fue grave.

Los estudios parasitológicos postratamiento fueron 100% negativos, con un promedio de 3 xenodiagnósticos por paciente, mientras en los infectados no tratados se demostró parasitemia en el 26.5%.

En los infectados que recibieron tratamiento la evolución de los anticuerpos anti-T. cruzi, evaluada por serología convencional, fue la siguiente: 45.5% presentó negativización serológica persistente (todas las pruebas negativas en los últimos dos o más controles anuales o bianuales sucesivos) (14 pacientes tratados con nifurtimox y 11 con benznidazol); en 23.6% se registró una caída significativa de títulos, con reactividad en el valor de corte (1/32) para alguna de las pruebas serológicas y por debajo del mismo en otros, o bien todas las pruebas negativas sólo en el último control (6 con nifurtimox y 7 con benznidazol), y el 30.9% restante permaneció con serología reactiva (7 tratados con nifurtimox y 10 con benznidazol). En el grupo control, no tratado, la serología se mantuvo positiva en la totalidad de los pacientes.

Dentro del grupo de infectados tratados que permanecieron con anticuerpos anti-T. cruzi, el 30% tuvo un seguimiento más prolongado (promedio de 24 años) y el 70% restante sólo de 18 años.

En la Figura 1 (curvas de Kaplan-Meier) se observa que la probabilidad de seroconversión negativa global para el grupo que recibió tratamiento antiparasitario específico fue del 46% (55% en los tratados con nifurtimox y 39% en los que recibieron benznidazol), siendo nula para el grupo no tratado. Al comparar las curvas con la prueba de log-rank, las tasas de negativización serológica entre los pacientes tratados y no tratados presentaron diferencias estadísticamente significativas (p < 0.005), pero no según la droga utilizada (p = 0.7010).









La mediana de los tiempos de negativización de la serología convencional para los tratados con nifurtimox y benznidazol fue de 25 y 22 años, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre la distribución del tiempo de negativización según la droga empleada (prueba de Mann-Whitney, p = 0.11).

Respecto de la evolución clínica de los pacientes, la presencia de enfermedades asociadas como hipertensión, diabetes u obesidad, así como la presencia de alteraciones en el electrocardiograma a la edad de 50 años o más, fueron similares en ambos grupos, tratados y no tratados.

En cuanto a las alteraciones electrocardiográficas atribuibles a miocardiopatía chagásica crónica, se registraron sólo en 3.64% (2/55) de los que recibieron tratamiento y en 17.54% (10/57) de los infectados que no fueron tratados. Las diferencias son estadísticamente significativas (p < 0.05).

Es importante destacar que estos resultados se obtuvieron administrando el tratamiento con benznidazol durante 30 días. Se podría especular que la negativización de la serología convencional para Chagas se habría producido en un porcentaje mayor de pacientes si el tratamiento se hubiera realizado por 60 días. No obstante, otros investigadores describieron efectos adversos graves, como polineuritis, después del día 45 de tratamiento con esta droga.^22,36,37

A pesar de que éste no es un ensayo clínico aleatorizado y la muestra es pequeña, aporta al conocimiento de una situación clínica real por el prolongado tiempo de seguimiento.

Se señalan así los beneficios del tratamiento tripanocida en los individuos con infección crónica: por un lado, el elevado porcentaje de seroconversión negativa persistente (45.5%); a ello se suma el 23.6% que presentó serología convencional dudosa o negativa en el último control, y que probablemente en los próximos años se incorpore al grupo de pacientes “curados”. Por otra parte, es de destacar que la incidencia de miocardiopatía chagásica crónica fue 5 veces inferior a la observada en los pacientes que no fueron tratados y mantuvieron sus anticuerpos anti-T. cruzi.

Este trabajo corrobora la importancia de la persistencia del parásito en la evolución de las lesiones cardíacas, tal como se observó en otras investigaciones clínicas y experimentales.^38,39

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