Duchenne Muscular Dystrophy

Abstract
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an inherited X-linked recessive form of muscular dystrophy, which affects 1 in 3.500 men, and is caused by a mutation in the gen coding for the protein dystrophin. Most DMD patients show absence of dystrophin. Until a molecular therapy is available for this condition, corticosteroids temporary increase muscular function. Several studies have demonstrated that both prednisone (0.75 mg/kg) and deflazacort (0.9 mg/kg) increase muscular mass and delay DMD progression. The use of corticosteroids delay the loss of independent ambulation, the rate of muscular degeneration, and it also improves cardiac and respiratory function. Aside from their positive effects on motor function preservation, prednisone and deflazacort are associated with significant side effects. Deflazacort has fewer side effects, but the risk of developing cataracts is higher. The beneficial and side effects of corticosteroids must be carefully monitored.

Key words
Duchenne muscular dystrophy, corticosteroids, prednisone, deflazacort

Artículo completo
Introdução

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X (na região p21) que ocorre por uma mutação no gene responsável pela síntese da proteína distrofina que resulta em uma quantidade muito reduzida, nula ou em uma forma anormal dessa proteína.

A distrofina é uma proteína transmembrânica que atua na fibra muscular ligando filamentos intracelulares de actina à MEC (matriz extracelular) e outras glicoproteínas transmembrânicas. Sua quantidade reduzida ou forma alterada ocasiona uma instabilidade da fibra muscular e um influxo de cálcio alterado que leva à sua morte e necrose e, sua subseqüente substituição por tecido fibroso e adiposo.

A DMD tem incidência de 1:3 500 nascimentos masculinos e tem prevalência de 1.9 a 3.4 casos por 100 000 habitantes sendo o tipo mais comum de distrofia na infância.

A DMD não é clinicamente detectável até cerca de 2-4 anos de idade quando surgem os primeiros sinais: há uma fraqueza muscular progressiva, inicialmente nos membros inferiores; no início da doença o músculo gastrocnêmio sofre substituição por tecido fibroso levando a uma pseudo-hipertrofia e ao sinal de Gowers positivo (movimento de rolamento do corpo, onde o paciente ajoelha-se e apóia-se no chão com a extensão dos dois antebraços e levanta-se com dificuldade após colocar as mãos sobre os joelhos). Com a evolução da doença há a perda de deambulação por volta dos 7-12 anos e desenvolvimento de escoliose 5-6 anos, em média, após perda de deambulação. Os sinais de degeneração dos músculos cardíaco e esquelético se intensificam na adolescência. A doença leva à morte por volta da segunda ou terceira década de vida devido à insuficiência respiratória e/ou cardíaca. O diagnóstico é clínico e é confirmado pelo estudo do DNA ou através da biópsia muscular.

Hoje não há nenhuma cura disponível, entretanto o tratamento com esteróides tem se mostrado eficiente. Em uma revisão recente relatamos os benefícios relacionados ao uso de corticóides como a prednisona, prednisolona e deflazacort,¹⁴ no entanto os temores dos familiares com relação aos efeitos colaterais e o desconhecimento dos profissionais da saúde fazem com que o uso de corticóides seja ainda pequeno no Brasil.

Este trabalho tem por objetivo revisar recentes trabalhos publicados até 2008 relacionando o uso de corticosteróides no tratamento da DMD, avaliando seus efeitos terapêuticos e adversos.


Métodos

Foi realizada um revisão da literatura na qual utilizamos como critério de inclusão: Estudos sobre DMD tratados com corticóides em pacientes de ambos os sexos, entretanto só foram encontrados estudos ligados ao sexo masculino, de qualquer idade, em qualquer fase do desenvolvimento da doença, sem restrição de etnia e o tempo do tratamento. Foi procurado no Pub Med artigos até o ano de 2008.

Descritores: muscular dystrophy, Duchenne, corticoid, prednisone, prednisolone, deflazacort, steroids, glicocorticoid, corticosteroid.


Mecanismo de ação dos corticosteróides

Os efeitos fisiológicos, farmacológicos e clínicos dos corticóides são bem estabelecidos, mas os mecanismos de ação exatos na DMD ainda não são bem elucidados.

Acredita-se que os corticóides tenham grande importância em vários aspectos da distrofia e algumas hipóteses são feitas para explicar sua ação:²⁵

a. Efeito positivo dos esteróides na miogênese.

b. Efeitos anabólicos positivos, resultando em aumento da massa muscular.

c. Estabilização da membrana da fibra muscular.

d. Atenuação na necrose, sendo este efeito controverso.

e. Efeito na concentração intracelular do cálcio.

f. Aumento da utrofina, proteína análoga à distrofina cuja superexpressão poderia reduzir o efeito da ausência de distrofina.

g. Redução do processo inflamatório no músculo.

h. Aumento dos níveis musculares de creatina e taurina.

i. Interferência na transmissão neuromuscular.

j. Alteração dos níveis de RNAm dos genes do sistema imune.

k. Efeito imunossupressor, com redução das células mononucleares, em particular das células CD8. Este é um mecanismo pouco provável, visto que a azatioprina, que apresenta o mesmo mecanismo de ação, não tem capacidade de retardar a evolução da doença.

Os efeitos adversos dos corticóides também são importantes e merecem atenção.

Os corticóides possuem efeito imunossupressor que pode propiciar o aparecimento de doenças oportunistas. Alguns trabalhos demonstram que o uso de corticóides pode levar a doenças virais e bacterianas como sarampo e tuberculose, o que impede a continuidade do tratamento.³¹

O uso de corticóides sintéticos também pode levar à síndrome de Cushing com diminuição da absorção intestinal de cálcio, diminuição da densidade óssea e conseqüente osteoporose. Devido a isso, em muitos casos, pacientes tratados com corticóides recebem suplemento de cálcio e vitamina D.


Estudos com a utilização dos corticóides na DMD

Na tabela 1 estão relacionados os estudos recentes com o uso de corticóides na DMD.


Tabela 1

Nos pacientes em que foram administrados corticóides (deflazacort ou prednisona/prednisolona com diferentes doses por tempo variável de um estudo a outro, dependendo do trabalho) foram observados os seguintes efeitos.


Efeitos terapêuticos
Função motora

Alguns trabalhos demonstram melhora da força motora total com o uso de corticóides.^{2,4,6,21,27,25,31} Concomitantemente, com o aumento da força também pode haver melhora na habilidade motora e na capacidade de realizar exercícios físicos, como levantar do chão, andar ou correr 9 m e subir quatro degraus.^{2,4,5,13,18,25,27,29,31} Ainda em alguns trabalhos é demonstrado um aumento da massa muscular.² Como conseqüência de alguns desses efeitos houve um prolongamento do tempo da deambulação.^{2,7,18,20,21,31} Estudos com altas doses de prednisolona demonstram uma indução da expressão de distrofina, utrofina e desmina junto com uma estabilização da fibra muscular, o que acarreta em uma preservação da célula que evita a sua morte e leva à melhora da função motora.¹⁶


Função pulmonar

Os trabalhos demonstraram melhora da capacidade vital pulmonar.^{2,6,13,20,21,27,31} Isso se deve à melhora na força dos músculos respiratórios ou axiais.¹³



Função cardíaca

Os trabalhos demonstram a preservação da função cardíaca com uso de corticóides antes do desenvolvimento de uma disfunção ventricular.^6,18,23-25 Ainda, com o uso de deflazacort 93% dos tratados não apresentaram disfunção ventricular comparado a 53% dos não tratados.²⁴

O uso de corticóides por quatro anos e posterior interrupção preserva a função cárdica por seis anos após a parada do tratamento.²³

Há também trabalhos que relatam que o uso de deflazacort diminui a freqüência de cardiomiopatia dilatada (32% nos tratados comparados a 58% no grupo controle).¹⁸


Escoliose

O uso de corticóides nos trabalhos revisados apresenta um efeito benéfico sobre o desenvolvimento da escoliose.

Demonstra-se diminuição da severidade da escoliose nos pacientes tratados^2,18,21,27 onde o grau da escoliose pode chegar a 46 ± 24º nos não tratados comparado com 14 ± 2.5º nos tratados¹⁸ e, com isso, há redução da necessidade de cirurgia da coluna vertebral.^2,18,20,21 Em outro estudo, 52% dos pacientes não tratados necessitaram de cirurgia, comparados a 11.1% dos tratados com prednisona e nenhum dos tratados com deflazacort.²

Houve em outros trabalhos um retardo no aparecimento da escoliose e aumento da idade que a maior severidade se pronuncia.^6,20


Efeitos adversos
Peso

O tratamento com corticóides apresentou, na maioria dos casos, aumento do peso^{2,6,17,21,24,27,29,31} o que muitas vezes é um fator que impede a continuidade ao tratamento.^21,31 Apesar disso, outros estudos não mostram diferenças significativas de peso entres os pacientes tratados e não tratados.^4,18


Altura

O uso de corticóides pode retardar a maturação óssea e, por isso, freqüentemente é achado um crescimento abaixo do normal. Portanto, uma estatura inferior nos pacientes tratados em comparação aos não tratados.^6,18,20,24 Em outro estudo com uso de deflazacort e prednisona os pacientes não tratados eram em média 10 cm maior que os tratados.²⁴


Alterações ósseas

Houve diminuição da densidade óssea e conseqüente evolução para osteoporose, o que pode levar ao aumento do número de fraturas.^17,21 No grupo tratado com corticóides fraturas de vértebras foram freqüentes;^2,9,18,21 nos não tratados não houve relato desse tipo de fratura, mas houve outros tipos de fraturas sendo mais freqüente nos ossos proximais ^2,18,21 e menos nos distais.^17,18


Alterações oculares

Foi relatado o aparecimento de catarata relacionado ao uso de corticóides, principalmente com o deflazacort.^2,6,17,18 Nesses estudos a maioria dos casos só surgiu após 5 anos ou mais do início tratamento, onde 49% dos pacientes tratados com deflazacort desenvolveram catarata e em 94% destes a catarata foi diagnosticada após 5 anos.¹⁸



Outros efeitos adversos

Alguns trabalhos relatam efeitos adversos menos comuns e em menor número tais como dores musculares,²⁷ sintomas gastrintestinais.^2,27 hipertensão arterial,² alterações de comportamento e irritabilidade,^2,4,27 fácies em lua cheia,^4,27,31 queda de cabelo,² cefaléia,²¹ acne^2,6 e hirsutismo.⁶


Discussão

Atualmente, a corticoterapia sistêmica é o principal tratamento na DMD e, apesar dos seus efeitos adversos conhecidos que sugerem comprometimento da qualidade de vida dos pacientes, na maioria dos estudos revisados, os efeitos terapêuticos dos corticosteróides sobrepõem-se aos adversos, atuando num maior espectro dos sintomas da distrofia do que as outras drogas disponíveis.

A principal ação terapêutica dos corticóides envolve seu efeito antiinflamatório sistêmico que retarda a evolução da doença, diminuindo seus sintomas mais graves, como a necrose muscular e conseqüente substituição por tecido fibroso e adiposo.

Existem três principais corticóides sintéticos usados no tratamento dos pacientes com DMD: prednisona, prednisolona e deflazacort. A prednisolona é a forma metabolicamente ativa da prednisona e ambas podem ser administradas por via oral, assim como o deflazacort, uma oxazolona derivada da prednisona, que apresenta dosagem equivalente a 1:1.3 desta, ou seja, 1 mg de prednisona equivale a 1.3 mg de deflazacort.²⁵

Como na DMD há perda progressiva da força muscular e das habilidades motoras, este é um ponto importante para determinar a eficácia do tratamento com corticóides.

Na maioria dos estudos, os grupos tratados apresentaram melhora na função e habilidade motoras. Essa melhora da força muscular pode ser mensurada através de alguns testes que estimulam grupos musculares tanto dos membros inferiores e tronco quanto de todo o corpo, e dos membros superiores através do levantamento de peso.^{2,4,6,21,25,27,31} Entretanto, a melhora das habilidades motoras pode ser observada através de testes que medem o tempo para levantar-se do chão (manobra de Gowers), para andar nove metros e subir escada.^{2,4,6,13,18,25,27,29,31}

Em relação ao tratamento com corticóides na DMD, a melhora na força muscular relaciona-se ao aumento do período de deambulação, entretanto, estes estudos usam testes que medem a força muscular de forma geral, tanto dos membros superiores, que apresentam uma evolução mais lenta da doença, quanto dos membros inferiores e tronco, que são os mais prejudicados. Dessa forma um estudo mostra que somente a força muscular não é um parâmetro para medir a eficácia do tratamento com corticóides devendo-se realizar testes da função e da habilidade motora para comprovar essa ação benéfica.²⁹ Apesar dos resultados dos testes da função motora terem várias particularidades, é aceito que os corticóides prolonguem a deambulação^{2,7,18,20,21,31} e melhorem a capacidade do paciente para realizar exercícios corriqueiros como andar ou subir escadas sem ajuda de outra pessoa, ou alimentar-se, e numa fase mais avançada da doença respirar sem ajuda de aparelhos por um período prolongado.

Invariavelmente haverá perda de deambulação, mais lenta com o uso de corticóides, sendo que neste momento há associação com a piora da escoliose.

Essa deformidade é outro fator preocupante e tem freqüência estimada em 68%-90% nos portadores de DMD e costuma apresentar-se em sua forma mais severa por volta dos 17 anos (5-6 anos após perda de deambulação).²⁰ Grupos tratados com esteróides apresentaram diminuição da escoliose e da sua severidade.^2,6,18,21,27 No entanto, outros estudos demonstram que o uso de prednisolona não altera a severidade que será atingida pela escoliose, apenas retarda seu tempo de aparição, tendo relação inversa, aos 17 anos, com a perda de deambulação e não tem relação com a duração do tratamento. Os pacientes tratados têm 80% mais chance de começar a desenvolver a escoliose somente depois dos 14 anos, retardando, portanto seu aparecimento, mas sem ação comprovada na diminuição da severidade da escoliose aos 17 anos,²⁰ embora os estudos discordem em relação à severidade da escoliose, o uso dos corticóides diminui a necessidade de cirurgia da coluna vertebral.^2,18,20,21

Há uma melhora também na função pulmonar com o tratamento dos corticóides. Acredita-se que isso seja relacionado à melhora da força dos músculos respiratórios e, apesar do conhecido efeito imunossupressor dos corticóides que pode levar a infecções oportunistas,³¹ há aumento da eficiência da tosse possibilitando uma melhor defesa do organismo.¹³

O comprometimento da função cardíaca na DMD ainda é pouco estudado. Há indícios de que o uso dos corticóides preserve a função do miocárdio e previna o aparecimento de disfunções ventriculares e outras cardiomiopatias, retardando seu aparecimento na doença. A cardiomiopatia representa, junto com a insuficiência pulmonar, a principal causa de óbito na DMD.^6,18,23-25

O tratamento com corticóides tem como principal efeito adverso o ganho de peso, fator que muitas vezes impede a adesão ao tratamento a longo prazo.^{2,6,17,21,24,27,29,31}

Os trabalhos mostram aumento do peso nos tratados⁶ tanto com o uso de deflazacort, quanto de prednisona.^2,21,24 Entretanto, em determinados estudos onde se comparam pacientes tratados com deflazacort e prednisona, o tratamento com prednisona provoca maior ganho de peso.⁴ Um trabalho apresenta uma hipótese para o aumento de peso com o uso de corticóides, que seria na verdade uma grande perda de massa muscular nos não tratados devido à evolução da doença, portanto, um aumento de peso relativo com o tratamento.²⁷

Alguns estudos indicam ainda que pacientes tratados com prednisona apresentaram maior ganho de peso do que os tratados com deflazacort,⁴ o que pode explicar os estudos que demonstram não haver diferença significativa no peso dos tratados com deflazacort e o grupo não tratado, sendo o ganho de peso um fator natural na evolução na doença.¹⁸

O uso de deflazacort ou prednisona por tempo prolongado leva a freqüentes alterações ósseas, tanto relacionadas ao maior número de fraturas e osteoporose, quanto ao menor crescimento.

Trabalhos demonstram que há maior número de fraturas nas vértebras^2,9,18,21 em relação aos membros, e também maior número de fraturas nos ossos longos²¹ nos pacientes tratados com corticóide.

Entretanto, outro trabalho demonstra que a freqüência de fraturas nos membros dos tratados não apresenta diferença significativa dos não tratados e acredita que as fraturas daqueles devam-se ao maior período de deambulação resultante do tratamento concomitantemente ao desenvolvimento de osteoporose por efeito adverso do corticóide.¹⁸ A osteoporose pode ser tratada com o uso do alendronato de sódio.^18,21,31

Outro efeito nos ossos relacionado ao uso a longo prazo de deflazacort ou prednisona com início na infância, é o retardo da maturação óssea; com isso há crescimento diminuído e estatura inferior nos pacientes tratados em relação aos não tratados.^6,18,20,24

Com o uso do deflazacort principalmente, são descritas alterações oculares, em especial a catarata assintomática que não tem aumento da pressão intra-ocultar nem diminuição da acuidade visual.^2,6,17,18 Nos exames regulares feitos nos pacientes tratados, a catarata não foi detectada antes de 2 anos de tratamento com deflazacort, embora alguns trabalhos relatem desenvolvimento precoce da catarata após 4 meses do tratamento.⁶

Alguns trabalhos relatam efeitos adversos menos comuns tais como dores musculares,²⁷ sintomas gastrintestinais,^2,27 hipertensão arterial,² alterações de comportamento e irritabilidade,^2,4,27 aparência facial de Cushing,^4,27,31 queda de cabelo,² cefaléia,²¹ acne^2,6 e hirsutismo.⁶


Conclusão

Com esta revisão concluímos que o uso de corticóides, é um tratamento bastante eficaz para retardar os efeitos degenerativos da distrofia muscular de Duchenne e promover melhor qualidade de vida aos pacientes, mesmo com seus efeitos adversos.

Um bom relacionamento médico-paciente com a discussão com os pacientes e seus familiares sobre os riscos e benefícios da adesão minimizam as incertezas com relação aos corticóides.

Apesar da eficácia do tratamento são necessários mais estudos para elucidar os mecanismos pelos quais os corticóides agem na doença e novos estudos para determinar qual o melhor esquema de tratamento e qual o corticóide mais eficaz, minimizando os efeitos colaterais.

Também são importantes estudos relacionados à terapia gênica e molecular que podem trazer uma cura à distrofia muscular de Duchenne.

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