Constraint-Induced Movement Therapy Promotes Neuroplasticity After Stroke: Mechanisms of Neuroplasticity and Evidence from Animal Models

Abstract
An increasing body of evidence suggests that not only does the brain control and interpret experience, but that the experiences of the individual can have an equally profound reciprocal effect on the brain's structure and function. These effects have been observed both macroscopically in humans (using structural magnetic resonance imaging) and at the level of the synapse in rodents. The following will review the impact that experience can have on brain structure and suggest how neuroplasticity may be harnessed through rehabilitation paradigms to promote better recovery of function after neurological damage.

Key words
CI therapy, neuroplasticity, neuroplasticity, stroke, rehabilitation, constraint-induced movement, voxel-based morphometry, structural brain change

Artículo completo
La mayoría de la información sobre los efectos de la experiencia en individuos normales y la intervención terapéutica en seres humanos con antecedentes de daño cerebral se obtuvo mediante técnicas de neuroimágenes funcionales. Dichas técnicas de evaluación arrojaron resultados muy heterogéneos sujetos a efectos poco claros que resultaron en hallazgos conflictivos. No obstante, durante los últimos 10 a 15 años se crearon técnicas nuevas que permiten demostrar el efecto del aprendizaje y la experiencia sobre la estructura cerebral. Dichas técnicas incluyen la morfometría (por ejemplo, la morfometría basada en vóxeles y la morfometría basada en deformación) y las imágenes con tensor de difusión.

En diferentes estudios efectuados mediante dichas técnicas se mostró que la neuroplasticidad que depende de la experiencia modifica la estructura cerebral de los individuos sanos. Por ejemplo, Draganski y col. demostraron un aumento focal de la sustancia gris, en regiones cerebrales involucradas en la percepción e integración visuomotoras, simultáneo al desempeño de individuos que aprendían a hacer malabarismo.¹ El estudio intensivo también permitió demostrar el aumento de la sustancia gris en la corteza parietal lateral posterior y en el hipocampo posterior.² Además se observaron cambios de la estructura cerebral en individuos cuyas profesiones requieren un entrenamiento intensivo en un dominio en especial. Por ejemplo, los taxistas de la ciudad de Londres requieren un aprendizaje espacial intensivo y poseen un volumen hipocámpico posterior superior que se correlaciona con el tiempo de conducción.³ De igual modo, los pianistas presentan un aumento de la densidad de la sustancia gris y de la integridad de la sustancia blanca en regiones cerebrales involucradas en la ejecución y coordinación bimanual de los movimientos.^4,5
La terapia de movimiento inducido por restricción (TMIR) provoca cambios neuroplásticos luego del daño neurológico. Dicha terapia brinda un paradigma valioso para el estudio de la plasticidad inducida por rehabilitación en seres humanos ya que es una de las pocas terapias de rehabilitación cuya eficacia tiene validación empírica. Su aplicación tiene lugar principalmente durante la fase crónica del daño, cuando la reorganización espontánea errónea es menos probable. Además, tiene un nivel elevado de estandarización y provoca efectos terapéuticos significativos.^6-12 La TMIR incluye tres elementos principales. Uno de los componentes es el entrenamiento intensivo del brazo más afectado. Dicho entrenamiento consiste en la modelación de movimientos durante una tarea repetitiva indicada por un terapeuta físico u ocupacional entrenado. La modelación es un procedimiento conductual que consiste en el aumento paulatino de la dificultad de la tarea a medida que se logran mejorías progresivas del movimiento. En cierta medida el entrenamiento es similar al ejecutado en la terapia física tradicional pero tiene una intensidad muy superior; los pacientes reciben tres horas diarias de terapia durante diez días consecutivos a un ritmo de respuesta (es decir, intensidad) específico. El segundo componente de la terapia es la restricción prolongada del movimiento del brazo menos afectado durante el 90% del tiempo de vigilia para estimular el empleo del brazo más afectado. El tercer componente es la transferencia de las técnicas conductuales diseñada para facilitar el pasaje de los logros terapéuticos a las actividades cotidianas. La transferencia incluye un contrato conductual según el cual el paciente acuerda restringir el empleo del brazo no afectado durante el 90% del tiempo de vigilia y emplear el brazo afectado para realizar actividades específicas. También incluye el monitoreo de la vitalidad del brazo mediante la aplicación diaria de una entrevista estructurada (Motor Activity Log) sobre la cantidad y calidad de realización de 30 actividades cotidianas. Por último, incluye la resolución de problemas con ayuda del terapeuta para superar las barreras percibidas mediante el empleo de la extremidad afectada en la vida cotidiana. La transferencia de los logros es fundamental para obtener resultados terapéuticos y aumenta la eficacia de la terapia al fomentar el uso del brazo en el ambiente cotidiano unas tres veces más en comparación con la ejercitación intensiva aislada.^9,10,13 La TMIR demostró eficacia para el tratamiento de los pacientes con déficit motor asociado a diferentes entidades neurológicas como daño cerebral traumático,¹⁴ esclerosis múltiple,¹⁵ parálisis cerebral¹⁶ y hemisferectomía juvenil.¹⁶

La eficacia de la TMIR puede ser atribuida en parte a la neuroplasticidad.⁹ Mediante estimulación magnética transcranial se demostró que la TMIR aumenta las representaciones corticales de los músculos de la extremidad superior afectada en la corteza motora primaria ipsilesional en pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular.^17-19 Además, el aumento del reclutamiento de la corteza motora fue paralelo a la mejoría y a la cantidad de tiempo de uso del brazo durante el día.¹⁸ Se demostró que la TMIR produce cambios funcionales de la excitabilidad, el índice metabólico o el flujo sanguíneo cerebral de las regiones cerebrales ipsilesionales asociadas con el brazo afectado.^20,21 Otros investigadores demostraron que la TMIR induce reorganizaciones funcionales en regiones cerebrales contralesionales.^22,23 Esto podría reflejar una reorganización de la función del hemisferio menos afectado. Una limitación de dichos estudios es que se realizaron mediante técnicas de diagnóstico por imágenes como la estimulación magnética transcranial,^17-21 la tomografía por emisión de positrones²⁰ y la resonancia magnética funcional (RMNf)²¹ que permiten registrar alteraciones de la excitabilidad, del índice metabólico o del flujo sanguíneo cerebral. Dichos parámetros pueden fluctuar de un momento a otro.












Gauthier, Taub y col. fueron los primeros en demostrar un cambio estructural cerebral luego de dos semanas de TMIR mediante morfometría basada en vóxeles. Los pacientes con accidente cerebrovascular crónico que recibían TMIR para el miembro superior presentaron cambios significativos en la sustancia gris de áreas sensitivas y motoras en ambos hemisferios cerebrales y en el hipocampo. Dichos cambios estuvieron acompañados por una mejoría significativa de la función espontánea del miembro superior.¹³ En un grupo control integrado por pacientes que recibieron solamente el componente de entrenamiento motor de la TMIR en el laboratorio se observaron mejorías muy inferiores del uso del brazo para realizar tareas cotidianas. Además, los integrantes del grupo control no presentaron un cambio estructural cerebral significativo (Figuras 1 y 2). Más aun, la magnitud de incremento de la sustancia gris en cada una de las cortezas sensoriomotoras y en el hipocampo se correlacionó significativamente con la cantidad y la calidad del uso del brazo más afectado para realizar las actividades cotidianas (Figura 3).







La ausencia de cambios observables de la sustancia gris entre los pacientes que recibieron la terapia menos intensiva (es decir, la ejercitación motora exclusivamente en el laboratorio) fue en cierta medida sorpresiva para los autores. Dicho hallazgo tiene al menos tres explicaciones posibles. La hipótesis más interesante enuncia que los cambios neuroplásticos son sensibles a la importancia conductual de la actividad motora. Dicha actividad puede consistir en el uso del brazo más afectado para realizar actividades cotidianas en el hogar, estimulado mediante la transferencia. Jenkins, Merzenich y col. demostraron un fenómeno similar en el sistema sensorial de los monos. En sus estudios se demostró que la estimulación sensorial repetitiva relevante desde el punto de vista conductual resulta en una expansión plástica de las representaciones corticales de los dedos estimulados mientras que la estimulación sensorial no relevante desde el punto de vista conductual no afectó significativamente dichas regiones.²⁴ La relevancia conductual fue asegurada al solicitar al mono que realizara una discriminación precisa ante diferencias en la estimulación táctil con el fin de obtener alimentos o líquidos como recompensa.

Otra explicación posible es que la neuroplasticidad dependa de la complejidad de los movimientos motores. Las conductas motoras cotidianas son más complejas que las tareas estructuradas utilizadas para el entrenamiento motor en el laboratorio e involucran la coordinación simultánea de más grupos musculares. La hipótesis que enuncia que la neuroplasticidad depende al menos parcialmente de la complejidad de los actos motores deriva de información obtenida en animales de experimentación. Los monos entrenados para realizar una tarea compleja (recuperar píldoras de contenedores de alimento de diámetro pequeño) presentaron una expansión de las representaciones de los dedos en la corteza motora primaria.²⁵ En cambio, no se observaron modificaciones de las representaciones corticales de los monos que realizaron movimientos repetitivos simples (recuperar píldoras de contenedores de alimento de diámetro grande).²⁶ Asimismo, las ratas entrenadas para realizar tareas complejas presentaron una expansión de las representaciones corticales de los dedos y de las muñecas de las patas delanteras y una organización más compleja de los mapas motores en comparación con las ratas asignadas a realizar tareas menos complicadas. También se demostró un aumento del volumen del neuropilo en la capa V neuronal y un engrosamiento significativo de las cortezas motoras en el primer grupo.²⁷ La relación mencionada fue igualmente demostrada al comparar ratas que recibían ejercitación regular con ratas entrenadas para realizar movimientos acrobáticos más complejos. Las ratas que recibieron un entrenamiento acrobático (que incluía patrones de movimiento nuevos y complejos) presentaron un aumento de la cantidad de sinapsis del lóbulo paramediano del cerebelo, en tanto que las ratas que realizaron una cantidad elevada de ejercicios no complejos no presentaron dicho incremento.^28,29 El entrenamiento acrobático también evitó la pérdida de volumen de la corteza sensoriomotora adyacente al infarto luego de la isquemia focal, en comparación con la ejercitación no compleja.³⁰

La tercera posibilidad es que la TMIR promueva un cambio conductual generalizado en los pacientes en situaciones reales. La TMIR enseña a los pacientes a superar la falta de uso aprendida (es decir que los pacientes son capaces de utilizar el brazo afectado para realizar las actividades cotidianas pero fracasan al hacerlo debido al aprendizaje que tuvo lugar durante el período posterior al daño).^11,31 Antes de recibir la TMIR, muchos pacientes capaces de utilizar el brazo más afectado no lo usan para realizar la mayoría de las actividades cotidianas. En cambio, utilizan el brazo sano para realizar el trabajo de ambas extremidades. La TMIR refuerza significativamente el intento por realizar actividades de manera independiente con el brazo más afectado. Muchos pacientes crónicos con antecedentes de accidente cerebrovascular tienen estilos de vida significativamente sedentarios antes de recibir la TMIR. En consecuencia, la mejoría del desempeño relacionado con las actividades cotidianas amplía considerablemente la experiencia cotidiana de los pacientes. Como ya se mencionó, la experiencia personal influye sobre la estructura y la función del cerebro humano. Los animales también presentan un incremento de la neuroplasticidad (aumento de la angiogénesis,³² neurogénesis,³³ sinaptogénesis³⁴ y gliosis³⁵) cuando son expuestos a ambientes enriquecidos.

Si bien el estudio realizado por Gauthier, Taub y col. es una demostración clara de la plasticidad estructural provocada por la rehabilitación motora eficaz, son necesarias investigaciones adicionales para esclarecer los mecanismos celulares y moleculares subyacentes a la respuesta neuroplástica ocasionada por la TMIR. Entre los mecanismos posibles se incluye la sinaptogénesis, la gliosis, la angiogénesis y la neurogénesis, procesos posibles durante las dos semanas de duración de la TMIR. Los modelos de entrenamiento motor efectuados en animales de experimentación pueden permitir la comprensión de los mecanismos celulares subyacentes al aumento de la sustancia gris inducido por la rehabilitación.

En muchos estudios realizados en animales se informó un aumento considerable de la sinaptogénesis en el cerebelo^28,29 y la corteza sensoriomotora^27,36 luego del entrenamiento motor. Como se mencionó, dicho aumento de la cantidad de sinapsis sólo tiene lugar en presencia de aprendizaje de conductas motoras significativas, complejas o ambas y no ante el aumento aislado del empleo de los miembros. Los cambios de la estructura sináptica también se observaron espontáneamente luego del daño neuronal de la región de la corteza motora correspondiente a las patas delanteras.^30,36,37 Los resultados mencionados sugieren que luego del entrenamiento o el daño neurológico se producen cambios difusos de la conectividad sináptica. En algunos estudios se sugirió que la combinación del entrenamiento motor con el daño neurológico se asocia con cambios de la estructura sináptica más significativos en comparación con lo observado ante el entrenamiento o el daño neurológico aislados.^30,36,38,39 Luego del entrenamiento en acrobacias complejas, los animales con antecedentes de infarto demostraron un aumento leve pero significativo del volumen del neuropilo y de las dendritas por neurona en las capas II/III y del volumen cortical general en la corteza motora heterotópica contralesional.³⁰ Dichos efectos no se observaron luego del entrenamiento o el infarto aislado.³⁶ Este efecto potenciado se relacionaría con el aumento de las sinapsis únicas y de los botones sinápticos múltiples (en tanto que el aumento aislado de los botones sinápticos múltiples da cuentas del incremento de la cantidad de sinapsis en animales con lesiones o con entrenamiento aislado). Esto sugiere que no sólo el cerebro dañado tendría más potencial de plasticidad sino que el entrenamiento crearía una reorganización intrínsecamente diferente de la observada ante un entrenamiento equivalente en el cerebro no dañado. Según dicho hallazgo, el entrenamiento potencia aun más la respuesta neuroplástica natural posterior al daño del sistema nervioso central de los mamíferos. El entrenamiento acrobático también demostró utilidad para prevenir la pérdida del neuropilo de la corteza sensoriomotora adyacente a la lesión.³⁰ No queda claro si esto refleja un efecto neuroprotector o la creación de sinapsis nuevas⁴⁰ en reemplazo de las pérdidas ocasionadas por el episodio isquémico. No obstante, es evidente que la sinaptogénesis generalizada se produce luego del entrenamiento motor complejo en el hemisferio ipsilesional y contralesional del cerebro dañado del mamífero. Por lo tanto, la sinaptogénesis es un mecanismo probablemente responsable del aumento bilateral de la sustancia gris en la corteza sensoriomotora y el hipocampo de los pacientes que reciben TMIR.

La angiogénesis es otro mecanismo que puede dar cuentas de aumento de la sustancia gris. La información obtenida en animales de experimentación demuestra sistemáticamente que la angiogénesis aumenta en animales sometidos a ejercitación cardiovascular intensiva.^29,32 La angiogénesis en el hipocampo y la corteza prefrontal también se estimula en ratas ubicadas en ambientes enriquecidos.³² Esto sugiere que el aumento de la estimulación y el aprendizaje también favorecen la angiogénesis. Ambos mecanismos podrían operar para favorecer la angiogénesis durante el proceso de rehabilitación. El entrenamiento motor intensivo brinda a los pacientes una cantidad significativa de ejercicio. Además, los pacientes interactúan con los terapeutas y concurren en forma regular al laboratorio.

Esto representa un cambio ambiental significativo para muchos pacientes que se encuentran aislados en sus hogares antes de iniciar el tratamiento. Por lo tanto, es posible que la angiogénesis tenga lugar en el cerebro de los pacientes que reciben TMIR o terapia motora. Dado que los cambios estructurales significativos sólo se observaron en los pacientes que recibieron TMIR, es improbable que la angiogénesis de cuentas de la mayor parte del cambio observado en la sustancia gris luego de la TMIR. Sin embargo, esto no excluye el papel importante de la angiogénesis respecto de la recuperación funcional posterior al daño neurológico. La angiogénesis favorecería la adquisición de habilidades motoras al permitir que los vasos sanguíneos respondan de manera más apropiada a los cambios de la demanda metabólica (las células endoteliales viejas tienen una capacidad disminuida de dilatación⁴¹). La angiogénesis también se asoció significativamente con otros procesos neuroplásticos como la neurogénesis^42,44,45 y la sinaptogénesis.⁴³ En consecuencia, la angiogénesis tiene un papel importante al facilitar los procesos neuroplásticos y sería importante para la neuroplasticidad inducida por la rehabilitación.

Otro mecanismo que permitiría explicar el aumento de la sustancia gris asociado con la TMIR es la gliosis. Los astrocitos son un tipo de célula de la glía que tendría un papel especialmente importante respecto de la neuroplasticidad estructural. Dichas células se encuentran involucradas en la provisión de energía a las neuronas, la recaptación y liberación de transmisores, la modulación de la transmisión sináptica, la vasomodulación y la promoción de la actividad mielinizante de los oligodendrocitos.^46-49 En consecuencia, tienen un papel importante en la serie de procesos neuroplásticos discutida con anterioridad.

La proliferación astrocítica se observó luego del entrenamiento de rehabilitación en un ambiente enriquecido en ratas lesionadas en comparación con controles lesionados y se asoció con un nivel superior de recuperación conductual.³⁵ Kleim y col. también demostraron que el volumen de los astrocitos aumenta luego del entrenamiento motor complejo. Dicho aumento disminuye durante un intervalo de 4 semanas una vez interrumpido el entrenamiento. Por lo tanto, los autores concluyeron que es probable que la proliferación glial refleje la magnitud de uso de las sinapsis nuevas.⁵⁰ Dado que los pacientes que recibieron TMIR refirieron una utilización mayor del brazo más afectado en comparación con los que recibieron la terapia clásica, el aumento diferencial de la proliferación de los astrocitos podría dar cuentas del aumento estructural superior de la sustancia gris en pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular que reciben TMIR.

La neurogénesis representa otro mecanismo que podría ser responsable del aumento de la sustancia gris. Si bien siempre se creyó que las formación de neuronas nuevas no podía tener lugar en la adultez, en estudios realizados en seres humanos y en animales de experimentación se demostró que la neurogénesis adulta tiene lugar continuamente en determinadas regiones cerebrales como la zona subventricular⁵¹ y el giro dentado^52,53 y que las neuronas nuevas tienen la capacidad de migrar hacia otras regiones de la corteza.⁵⁴ Además, existe información reciente que indica que los progenitores neuronales están presentes en la corteza del sistema nervioso maduro de los mamíferos⁵⁵ pero típicamente se mantienen inhibidos.⁵⁶ Más aun, los precursores astrocíticos poseen la capacidad para generar neuronas en presencia del factor de crecimiento adecuado.^57,58 Si bien la neurogénesis adulta típicamente tiene lugar en el hipocampo y en el giro dentado de los mamíferos, los insultos neurológicos podrían crear un ambiente conveniente para la neurogénesis en áreas dañadas del cerebro o para la migración de neuronas nuevas hacia áreas dañadas del tejido. En modelos de accidente cerebrovascular efectuados en animales de experimentación se halló que las neuronas nuevas migran hacia el tejido cerebral dañado y adoptan las características de las neuronas maduras.^59-61 Este efecto neurogénico podría ser estimulado aun más mediante el entrenamiento. Wurm y col. mostraron que los roedores sometidos a entrenamiento diario enriquecido luego de un accidente cerebrovascular presentaron un aumento significativo de la neurogénesis en el giro dentado en comparación con los animales infartados que no recibieron entrenamiento.⁶² El entrenamiento intensivo asociado con la TMIR fomentaría un ambiente donde las neuronas nuevas pueden sobrevivir e integrarse en circuitos existentes.

Los mecanismos de neuroplasticidad inducida por la rehabilitación también operarían fuera de los hemisferios. En modelos de TMIR efectuados en animales de experimentación se observaron cambios estructurales en la médula espinal. En ratas sometidas a piramidotomía unilateral medular, el empleo forzado del miembro afectado aumentó el número de fibras que cruzaron la línea media y se arborizaron dentro de la sustancia gris desnervada. Los botones glutamatérgicos presinápticos también aumentaron en cantidad al igual que los genes relacionados con el crecimiento, la formación de sinapsis y la adherencia dentro de la médula espinal.⁶³ En consecuencia, los efectos de la lesión de una porción del sistema nervioso central influyen sobre la plasticidad estructural en regiones alejadas del sistema nervioso central luego de la aplicación de la TMIR en animales de experimentación.

El sistema motor es una red compleja donde las neuronas, la glía y la vasculatura operan de manera sincrónica. Si bien los estudios realizados en animales de experimentación permiten comprender el sistema motor humano en forma parcial, una cuestión común derivada de dichos estudios es la interconectividad de numerosos mecanismos neurales involucrados en la plasticidad estructural. Por lo tanto, es probable que las modificaciones de un componente estructural de dicha red (por ejemplo, las neuronas) sean favorecidas por los cambios estructurales de otros elementos e influyan sobre éstos. Es decir, existen diferentes mecanismos celulares interconectados probablemente involucrados en la plasticidad estructural subyacente a las mejorías del uso del miembro superior relacionadas con la TMIR.

Los estudios realizados por Gauthier, Taub y col. son el primer paso de la comprensión del potencial del cerebro adulto para la “reparación” inducida por la rehabilitación cuando se aplica una terapia eficaz. Sin embargo, son necesarias investigaciones adicionales para distinguir entre los numerosos mecanismos celulares y moleculares que podrían subyacer a los cambios estructurales observados. La TMIR brinda un modelo ideal para el estudio de dichos efectos. Esto se debe a que se ha logrado una validación empírica considerable de su eficacia y a que se realiza principalmente en la fase crónica del daño cuando es improbable que se produzca la reorganización espontánea que puede generar confusión. Además, la TMIR es muy estandarizada y provoca efectos terapéuticos considerables. Mediante el empleo de la TMIR como modelo podría ser posible comprender en gran medida la neuroplasticidad que depende de la experiencia, ya que se relaciona con la reparación de los diferentes tipos de efectos del daño cerebral. Dicho conocimiento podría ser informativo y favorecer tratamientos farmacológicos y conductuales para los pacientes que presentan condiciones neurológicas de difícil curación.

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