The Management of Erectile Dysfunction in Patients with Sleep-Disordered Breathing and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Abstract
In men with obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease (overlap syndrome) erectile dysfunction is a frequent complaint. Evidence suggests an etiologic link. Therefore treatment of breathing disorders would improve erectile function. Forty-eight men with overlap syndrome and erectile dysfunction were treated conventionally with continuous positive airway pressure and bronchodilators for 6 months. Erectile dysfunction intensity score was significantly improved in the entire study population. When the clinical improvement criterion of at least a 5-point increase in erectile dysfunction intensity score was used only 12 patients (25%) responded. A significant percentage of patients whose erectile dysfunction did not respond, or who were not satisfied with conventional management, responded to on-demand sildenafil. Even though improvements in respiratory function generally improve erectile function, specific ED treatment may be considered if patient satisfaction is the treatment goal.

Key words
obstructive sleep apnea, chronic obstructive pulmonary disease, erectile dysfunction, phosphodiesterase-5 inhibitors

Artículo completo
Introducción

El oxígeno molecular es un sustrato para la síntesis de óxido nítrico, el principal neurotransmisor involucrado en la erección peniana.¹ Se ha demostrado que la síntesis de óxido nítrico está directamente regulada por la concentración de oxígeno en el tejido cavernoso² y que la exposición de hombres sanos a situaciones de hipoxia reduce la rigidez de las erecciones nocturnas.³ Por lo tanto, se presume que la hipoxia juega un papel importante en la patogénesis de la disfunción eréctil (DE) y la incapacidad de lograr y mantener una erección suficiente para un desempeño sexual satisfactorio. De hecho, las condiciones que se caracterizan por hipoxia crónica tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) con mucha frecuencia coexisten con disfunción eréctil: se han informado tasas de DE tan altas como el 80% en pacientes con apnea del sueño y el 40% de los pacientes con EPOC se quejan de disfunción sexual.^4-7

La principal característica de la EPOC es la presencia de una limitación del flujo aéreo que progresa lentamente durante un período prolongado y es, por definición, en gran medida irreversible.⁸ La AOS es la oclusión repetitiva, parcial o completa de las vías aéreas superiores durante el sueño, que da como resultado la interrupción de la respiración, disminución de la saturación oxígeno y despertares durante el sueño. En el contexto clínico la definición formal se basa en una frecuencia mínima de eventos respiratorios, tales como apneas e hipopneas.⁹ Dado que la hipoxia es un factor etiológico mayor para la disfunción eréctil, se presume que la reversión de la hipoxia podría mejorar la función eréctil. De hecho, la evidencia sugiere que el tratamiento con presión positiva continua (PPC) en la vía aérea u oxigenoterapia para la EPOC mejora la DE asociada a las condiciones respiratorias antes mencionadas.^10-12

La combinación de AOS y EPOC, conocida como síndrome superpuesto,¹³ está asociada con mayores efectos deletéreos, debido a la hipoxemia nocturna y a la reducción de la saturación de oxígeno, que cada una de las entidades por separado.¹⁴ Por lo tanto, es lógico asumir que el tratamiento de la DE puede ser un desafío en esos pacientes. Para evaluar el impacto del tratamiento convencional de síndrome superpuesto (PPC y broncodilatadores) sobre la función eréctil evaluamos prospectivamente un grupo de pacientes con síndrome superpuesto y disfunción eréctil. Los métodos y los resultados han sido publicados¹⁵ y son resumidos brevemente en este artículo junto con información no publicada sobre el manejo posterior, a la investigación que realizamos, de la disfunción eréctil.


Métodos

Se avaluaron 235 nuevos pacientes ambulatorios con EPOC en estadio 2 o 3, de acuerdo con la European Respiratory Society,⁸ mediante polisomnografía durante una noche completa, si ellos presentaban somnolencia diurna y un puntaje superior a 10 en la Epworth Sleepiness Scale. Se encontró que 74 presentaban AOS [índice de apnea/hipopnea (IAH) > 5, es decir que presentaban más de 5 episodios de apnea/hipopnea por hora de sueño, ronquidos y fragmentación del sueño] por lo que presentaban síndrome superpuesto. Todos los pacientes recibieron terapia con PPC. La titulación de la PPC fue realizada manualmente en el laboratorio de sueño durante el estudio mediante polisomnografía. Se consideraba la PPC óptima como el nivel de presión que eliminaba la mayoría de los eventos respiratorios en todos los estadios de sueño. Se administraron broncodilatadores de acuerdo con las normas actuales para el manejo de la EPOC.¹⁶

De los 74 pacientes con síndrome superpuesto, 60 presentaban DE. La disfunción eréctil fue clínicamente diagnosticada durante el examen y fue confirmada por un puntaje menor de 20 de acuerdo con la escala Erectile Dysfunction Intensity.¹⁷ Se excluyó a los pacientes que recibieron alguna vez tratamiento para la disfunción eréctil dentro de las 4 semanas previas a la evaluación. En total, 60 pacientes completaron los criterios de inclusión y 48 dieron su consentimiento e ingresaron en la investigación.

Luego de seis meses de tratamiento convencional para el síndrome superpuesto, se reevaluó el puntaje de DE y se preguntó sobre el grado de satisfacción con el tratamiento específico para la DE. Se consideró que la DE había mejorado si el puntaje había aumentado por lo menos 5 puntos en comparación con los valores basales.

Luego de evaluar los datos para considerar la normalidad, se realizó un análisis estadístico mediante las pruebas de Wilcoxon para datos apareados, de Mann-Whitney y de χ². Se utilizó posteriormente el modelo de regresión logística escalonada para evaluar los determinantes de la mejoría de la función eréctil. Se aceptaron como estadísticamente significativos todos los resultados cuando p < 0.05. Se utilizó un paquete estadístico disponible comercialmente para realizar los análisis (SPSS 12.0 para Windows). Los valores están expresados como media ± DE.


Resultados

Ingresaron 48 hombres a la investigación. Las características demográficas fueron: edad 52.8 ± 10 años, IAH 28.3 ± 23.2, duración de la DE 16.8 ± 16 meses, puntaje de intensidad de la DE 16.1 ± 1.5. Todos los pacientes presentaban sobrepeso (IMC 33.8 ± 4.3) y eran fumadores empedernidos.

Luego de seis meses de tratamiento convencional para el síndrome superpuesto, el puntaje de disfunción eréctil mejoró significativamente (prueba de Wilcoxon para datos apareados p < 0.001) en todo el grupo en estudio. Cuando se utilizó el criterio de mejoría de al menos 5 puntos en la disfunción eréctil sólo 12 pacientes (25%) respondieron. De estos pacientes, 8 (16.6% de la población en estudio) estuvieron satisfechos con su función eréctil en el seguimiento. En el análisis bivariado, los pacientes que mejoraron eran de mayor edad (p = 0.031), presentaban un IAH más elevado (p = 0.006) y menor puntaje de DE antes del tratamiento (p = 0.002).

Luego de concluir la investigación todos los pacientes fueron derivados a urología para el seguimiento de su disfunción eréctil. A los hombres que no estaban satisfechos con su función eréctil (4 pacientes con una mejoría en el puntaje de la intensidad de su disfunción eréctil y 32 que no respondieron) se les ofreció ingresar a una investigación de un inhibidor de la 5- fosfodiesterasa por vía oral. Treinta y tres hombres aceptaron y se les prescribió sildenafil a demanda. La dosis fue de 50 mg durante un período inicial de 2 semanas con un incremento de acuerdo con la tolerancia de hasta 100 mg durante 3 meses. Veintiséis pacientes concurrieron a las citas durante el período de seguimiento de tres meses. De ellos 23 (88%) informaron un mejoría subjetiva de la función eréctil y 20 (76%) estaban satisfechos y deseosos de continuar con el tratamiento con sildenafil.


Discusión

El presente estudio es el primero en evaluar la disfunción eréctil en pacientes con síndrome superpuesto, tratados de manera convencional por su trastorno respiratorio. Los resultados sugieren que la administración a largo plazo de PPC y broncodilatadores puede lograr no sólo beneficios sobre la función eréctil estadísticamente significativos sino también clínicamente significativos; un aumento mayor de 5 puntos en la intensidad de la disfunción eréctil está asociado con una mejora subjetiva de la DE. Nuestros hallazgos coinciden, a pesar de no ser comparables de manera directa, con otras investigaciones que sugieren que el tratamiento de las comorbilidades y las intervenciones en el estilo de vida pueden prescindir del uso de farmacoterapia específica para el tratamiento de la disfunción eréctil¹⁸ en un porcentaje sustancial de hombres.

Uno de cada cuatro hombres experimentó mejoría de su función eréctil. Se han observado resultados similares en pacientes con tratamiento convencional tanto para AOS como para EPOC.^11,12,19 Los factores que pueden contribuir a esos resultados satisfactorios son: la duración relativamente breve de la disfunción eréctil comparada con las investigaciones típicas en disfunción eréctil y la gravedad moderada de la DE en la mayoría de estos pacientes. Si las intervenciones en el estilo de vida hubieran sido parte de nuestro protocolo de tratamiento (todos los pacientes eran obesos y fumadores empedernidos) la tasa de respuestas podría haber sido incluso mejor.

A pesar de que en nuestra población el tratamiento de los trastornos respiratorios mejoró la disfunción eréctil, un número significativo de los pacientes no estuvieron satisfechos o no respondieron al tratamiento. La terapia farmacológica específica para la disfunción eréctil fue el paso siguiente para su manejo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 han estado en la primera línea de tratamiento oral durante varios años. Su eficacia se mantiene en diferentes poblaciones con distintas comorbilidades.^20,21

En nuestra experiencia, el sildenafil es un tratamiento efectivo para la disfunción eréctil en pacientes con AOS.¹⁹ En un estudio abierto, aleatorizado, prospectivo, 40 pacientes con AOS y DE que no habían tomado previamente inhibidores de la fosfodiesterasa 5 recibieron sildenafil 100 mg a demanda, al menos una hora antes de un probable relación sexual, o PPC durante un período de 12 semanas. Se reevaluó la función eréctil en la visita final del período de tratamiento mediante el International Index of Erectile Function (IIEF) (ítem de función eréctil), el Sexual Encounter Profile (SEP) y la primera pregunta del Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction (EDITS). El tratamiento con sildenafil produjo una aumento significativo en los puntajes de IIEF (ítem de función eréctil (14.3 vs. 7.8 basales, p < 0.001) y un 51% de relaciones sexuales satisfactorias (respuesta "sí" a la pregunta 3 del SEP: "¿Su erección tuvo una duración suficiente como para que usted haya tenido una relación sexual satisfactoria?"). El 50% de los 20 hombres que recibieron sildenafil se mostraron satisfechos con su tratamiento. Este fármaco fue significativamente más efectivo que el tratamiento con PPC.

En otra investigación confirmamos la hipótesis de que la combinación de PPC y sildenafil ofrece resultados superiores para los pacientes con AOS en comparación con cada uno de los tratamientos individuales.²² Cuarenta hombres con AOS y DE fueron tratados con PPC durante un período de 4 semanas y luego fueron aleatoriamente distribuidos para recibir sildenafil 100 mg a demanda o ningún tratamiento adicional durante seis semanas. Luego de una semana de lavado farmacológico sin tratamiento se realizó un entrecruzamiento, por lo que cada paciente recibió de manera aleatoria 6 semanas de sildenafil y 6 semanas adicionales sin tratamiento agregado a la PPC. La tasa de relaciones sexuales exitosas fue de 24.8% cuando recibieron sólo PPC en comparación con el 61.1% cuando fueron tratado con sildenafil y PPC asociados. El agregado de sildenafil hizo que el 70% de los hombres estuvieran satisfechos con su tratamiento.

Al considerar la información antes mencionada evaluamos ofrecerles sildenafil a los hombres con síndrome superpuesto que no se encontraban satisfechos con los resultados del tratamiento sobre la función eréctil. Pero, ¿sería eso seguro? Meses después de haber concluido y publicado nuestros ensayos clínicos, Roizenblatt y col. publicaron un estudio piloto sobre la seguridad del sildenafil en pacientes con AOS en los que sugerían que el fármaco podría agravar la apnea del sueño.²³ Catorce hombres de mediana edad con AOS grave recibieron sildenafil 50 mg o placebo a la hora de acostarse en un estudio cruzado a doble ciego, antes de una evaluación polisomnográfica de toda la noche de duración. La administración de sildenafil comparada con la de placebo, incrementó significativamente el porcentaje del tiempo total de sueño con una saturación de oxígeno arterial menor del 90% (14.2% vs. 8.5%, p < 0.01) y con un IAH (42.4 eventos por hora vs. 34.6 eventos por hora, p = 0.01) y disminución de la media de saturación arterial de oxígeno (92.1 vs. 93.8%, p = 0.02). Los autores sugirieron que estos efectos se produjeron debido a la interferencia del sildenafil con el tono muscular, la permeabilidad nasal, y el intercambio de gases en los pulmones.

Luego de la publicación de Roizenblatt y col., llevamos adelante una revisión de la literatura sobre el uso del sildenafil en el tratamiento de la DE en pacientes con AOS con el fin de aclarar este tema potencialmente importante sobre seguridad.²⁴ Desafortunadamente, los únicos estudios publicados sobre este tema eran el nuestro, que evaluaba la eficacia, y el de Roizenblatt y col., sobre seguridad del tratamiento.

La principal limitación de nuestros trabajos sobre eficacia era que a pesar de que estimulábamos los informes sobre la aparición de eventos adversos, la información relevante sobre los trastornos respiratorios durante el sueño no fue especialmente investigada. Esto llevó, probablemente, a que se informaran menos casos en los que hubo incremento en los síntomas de apnea del sueño, si esos casos hubieran ocurrido. El estudio de Roizenblatt y col. fue el primero en informar sobre el tema de seguridad de manera sistemática. Sin embargo, presenta algunos inconvenientes. Una muestra pequeña de catorce pacientes con apnea obstructiva grave probablemente no es representativa del hombre promedio con DE y trastornos respiratorios del sueño. La falta de análisis temporal de la función respiratoria durante el sueño y la variabilidad de la información de alguna manera debilitan la solidez de las conclusiones.

Debido a que no hay evidencias sólidas disponibles sobre las cuales basarse para las recomendaciones en el uso de sildenafil en pacientes con AOS, se hace necesario una aproximación más pragmática al tema. ¿Cuán significativo sería el riesgo para la seguridad de los pacientes cuando se desconoce si presentan AOS o ésta es tratada de manera adecuada pero se les administra sildenafil para su DE? Si el deterioro de la AOS es un riesgo realista, ¿cuál es el efecto de la farmacocinética del sildenafil sobre ese riesgo? En la investigación de Roizenblatt y col. los participantes tomaban sildenafil a la hora de acostarse. En la vida real, se aconseja a los pacientes que tomen su comprimido para la DE por lo menos una hora antes de iniciar las relaciones. Debido a la corta vida media de esta droga existen razones para considerar que una gran parte de su acción se habrá perdido al momento en que el paciente se duerme. En la mayoría de los ensayos clínicos los pacientes toman sildenafil e intentan tener relaciones sexuales sólo unas pocas veces al mes. Incluso en pacientes que presentan deterioro respiratorio durante los días de administración de sildenafil, el impacto no sería significativo, en nuestra opinión, en términos de complicaciones de largo plazo de la AOS. Los pacientes en el estudio de Roizenblatt y col. no recibieron ningún tratamiento para la AOS, a pesar de la gravedad de la enfermedad. Esos pacientes deberían recibir PPC cotidianamente y combinarla con sildenafil, lo que minimizaría los posibles efectos deletéreos del fármaco sobre la apnea del sueño.

Tomando en consideración los datos que muestran una mayor eficacia con el agregado de sildenafil y la información no concluyente con respecto a temas de seguridad, ofrecimos sildenafil, de manera cotidiana, a todos los pacientes con síndrome superpuesto cuya función eréctil no había mejorado con el tratamiento con PPC y broncodilatador convencional. Tal como se esperaba, una proporción significativa de pacientes (88%) informó mejora subjetiva de la función eréctil y la mayoría estaba satisfecha y deseosa de continuar con la terapia. El tratamiento fue bien tolerado.

A pesar de los excelentes resultados unos pocos pacientes no respondieron incluso a la terapia combinada (sildenafil + PPC + broncodilatadores). La opción siguiente que se discutió con los tres pacientes que informaron ninguna mejoría con sildenafil y con los tres sujetos que señalaron no encontrarse satisfechos con el grado de mejora fue el tratamiento mediante inyección intracavernosa.

En síntesis, la disfunción eréctil, como sugiere la información epidemiológica es una condición prevalente en hombres con enfermedades pulmonares como AOS, EPOC y síndrome superpuesto. El vínculo etiológico es la hipoxia asociada que genera una deficiencia de óxido nítrico en el tejido eréctil. La primera línea de terapia debería ser el tratamiento convencional de los trastornos respiratorios para el manejo de la DE dado que, de acuerdo con nuestra información, muestra mejoras sustanciales. A pesar de la escasez de información proveniente de estudios clínicos prospectivos bien diseñados, el agregado de un inhibidor de la fosfodiesterasa brindaría una tasa de respuestas sustantivas sin comprometer de manera significativa, en nuestra opinión, la seguridad del paciente. En todo caso se debe utilizar el criterio clínico y, luego de discutir las opciones con el paciente, adecuar el tratamiento a sus necesidades y expectativas.

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