Bronchoscopic Assessment of Wheezy Infants: Should this Be a Clinical Routine?

Abstract
Determining which preschool-aged children with recurrent or persistent wheeze are likely to developing persistent asthma is difficult. This situation is compounded by the relatively poor response to anti-asthma treatment reported from most clinical trials in this age group. Recent publications have demonstrated that bronchoscopic assessment, including bronchoalveolar lavage and endobronchial biopsy, can be undertaken safely in young children. We argue that such assessment could provide valuable information about the pathogenesis of asthma in early life and potentially allow the identification of which individual wheezy children are likely to progress to persistent asthma. Based on data in the literature, we content that children who are at high risk of developing persistent asthma based on risk factors identified from longitudinal epidemiological studies (e.g. a family history of atopy and asthma; early allergic sensitization; clinical food allergy; eczema associated with atopy; and lower respiratory illnesses associated with wheeze in the first years of life) and who continue to wheeze beyond their third birthday would benefit from bronchoscopic evaluation. The presence of eosinophilic inflammation in BAL and/or biopsy and reticular basement membrane thickening may indicate a high likelihood of persistent asthma. However, the predictions need to be tested by collecting the appropriate data.

Key words
persistent asthma, airway remodeling, bronchoscopy, bronchoalveolar lavage, bronchial biopsy

Artículo completo
Introducción
El asma en los niños es heterogénea, con una variedad de fenotipos reconocidos clínicamente o a partir de investigaciones epidemiológicas.^1-3 También existe un consenso creciente de que es importante la identificación temprana de aquellos niños que están destinados a padecer asma persistente,⁴ dado que son los que más podrían beneficiarse de las opciones terapéuticas actuales o de los nuevos enfoques para la prevención del asma persistente.
Recientemente se ha cuestionado¹ la utilidad del método para describir los fenotipos sibilantes en niños pequeños propuesto por Martínez y col.² Además, estudios controlados aleatorizados muestran la respuesta relativamente mala al manejo actual del asma en niños en edad prescolar con episodios recurrentes de sibilancias.^5-10 En general, estas investigaciones muestran que se puede lograr algún alivio sintomático con corticosteroides o antagonistas de los receptores de los leucotrienos, pero esos tratamientos no previenen las exacerbaciones agudas ni reducen el riesgo de asma persistente en niños pequeños. Una parte del problema podría residir en que se incluyen en esos ensayos niños que no evolucionarán a asma persistente. La descripción clásica, producto de los estudios longitudinales de cohortes con sibilancias transitorias, sibilancias asociadas con virosis y asma atópico,^2,11 no resulta particularmente útil al clínico cuando tiene que decidir el modo de tratar a un niño en edad prescolar con sibilancias. El Grupo de Trabajo formado por la European Respiratory Society recomendó los términos “sibilancia episódica (viral)” para describir los niños con sibilancias intermitentes asociadas con infecciones virales y que no las presentan entre esos episodios y “sibilancias de origen múltiple” para los niños con sibilancias que presentan tanto exacerbaciones como episodios entre ellas.¹ El Grupo de Trabajo reconoció que los pacientes individuales podrían no ajustarse claramente a alguno de los fenotipos y que éstos pueden cambiar con el transcurso del tiempo.¹ Sin embargo, sugirió que el fenotipo clínico puede ser un determinante de importancia a la respuesta al tratamiento, y recomienda que los niños con sibilancias episódicas (virales) sean tratados con montelukast.¹
A pesar de la falta de pruebas en los estudios clínicos aleatorizados u observacionales que muestren que el tratamiento temprano del asma evita la evolución a asma persistente,^7,9 un objetivo es la identificación temprana de aquellos con alto riesgo de asma persistente.⁴ Diferentes grupos intentaron desarrollar índices que identificaran a los niños en riesgo;^12-14 sin embargo, parece que en general tienen mayor valor para identificar niños que no están en riesgo de tener asma persistente. En numerosos estudios se ha informado sobre el papel que ejerce la sensibilización alérgica a una edad temprana para incrementar el riesgo de asma persistente, especialmente en combinación con enfermedades de las vías respiratorias bajas asociadas con sibilancias en el primer año de vida.⁴ Parece que el momento y la gravedad de la sensibilización alérgica son importantes,⁴ dado que el mayor riesgo se observa cuando la sensibilización está presente a los 2 años.¹⁵ Se ha informado que la sensibilización a los alimentos o la alergia clínica a los alimentos predice el asma persistente especialmente en niños de alto riesgo.^16,17 Sin embargo, a pesar de las claras evidencias obtenidas a partir de los estudios longitudinales de cohortes sobre el papel de la atopia en predecir el riesgo de asma persistente sobre bases poblacionales, este conocimiento no permite determinar el riesgo de asma persistente en un niño en particular. Esto, asociado con la incertidumbre sobre la efectividad del inicio temprano de la terapia antiasmática para proveer algo más que alivio sintomático, argumenta en favor de un enfoque diferente para tomar decisiones sobre qué niños con sibilancias se deberían tratar y cómo tratarlos.

Evaluación broncóscopica en lactantes y niños pequeños
Saito y col.¹⁸ informaron recientemente los resultados de la evaluación objetiva en niños con sibilancias que no respondieron al tratamiento convencional y sugirieron que se utilizara de manera más amplia su evaluación broncoscópica. Ese informe continuó a las publicaciones iniciales de Schellhase y col.¹⁹ y de Stevenson y col.²⁰ También se ha publicado una serie de investigaciones que informaban sobre la utilidad de la broncoscopia, el lavado broncoalveolar (LAB) y la biopsia bronquial a edad temprana para evaluar sibilancias.^21-23 En general, estos estudios han sido realizados en lactantes y niños pequeños con síntomas graves que no respondieron al tratamiento convencional y fueron realizados, al menos en parte, para buscar diagnósticos alternativos. Lo que muestran estos estudios es que la broncoscopia, el LBA y la biopsia bronquial son posibles y seguros en niños pequeños.
La seguridad de los procedimientos invasivos debe ser claramente establecida antes de que se recomienden de manera rutinaria en la práctica clínica. Al comentar el estudio realizado por Saito y col.¹⁸ revisamos la seguridad de la broncoscopia y del LBA, y concluimos que ambos procedimientos eran seguros y bien tolerados, especialmente cuando eran realizados bajo anestesia general.²⁴ Es común observar fiebre transitoria cuando se incluye el LBA en la práctica broncoscópica. La fiebre es más frecuente en niños más pequeños (< 2 años) y en presencia de hallazgos broncoscópicos anormales, pero no parece estar asociada con bacteriemia o con la presencia de bacterias o de inflamación evidente en el LBA.²⁴ Recientemente, Fonseca y col.²⁵ confirmaron que la fiebre es más frecuente cuando se realiza el LBA en niños de hasta 2 años; sin embargo, encontraron una asociación entre fiebre y la presencia de infección pulmonar. Como la fiebre es común después de la broncoscopia, los padres necesitan ser informados sobre esta eventualidad y se les debe brindar un plan para su manejo. Varios grupos, incluido el nuestro, introdujeron la evaluación mediante broncoscopia de niños con fibrosis quística.^26-28 En el Princess Margaret Hospital for Children, de Perth, Australia, y en el Royal Children’s Hospital, de Melbourne, Australia, un programa de seguimiento temprano de la fibrosis quística pediátrica, que incluye la evaluación broncoscópica poco después del diagnóstico (promedio de edad: 3 meses) y anual hasta los 6 años, fue bien aceptado por la población hospitalaria y más del 95% de las familias elegibles participan.²⁸ ¿Sería factible un enfoque similar en niños con asma persistente o recurrente?

Patogénesis del asma en niños pequeños
El tratamiento actual del asma se basa en la premisa de que la inflamación crónica de las vías aéreas subyace en el asma persistente. Mientras que existe evidencia directa que apoya eso en los adultos, hay poca información disponible sobre niños pequeños y la que existe no siempre presenta los mismos patrones inflamatorios.²⁹ La investigación de Saito y col.¹⁸ no incluyó biopsias bronquiales e informó de manera predominante inflamación neutrofílica en el LBA. La información sobre niños pequeños con sibilancias recurrentes graves muestra una variedad de patrones inflamatorios. Saglani y col.²² informaron los resultados de la evaluación broncoscópica en 47 niños con edades entre 5 y 58 meses a los que se les realizó biopsia bronquial. Encontraron que la mayoría de (37/47) presentaban hallazgos broncoscópicos anormales, con anomalías estructurales (13/37), secreción mucosa excesiva (20/37) o inflamación macroscópica (10/37). Lograron biopsias endobronquiales de buena calidad en el 78% (36/46) y encontraron que el 44% presentaba eosinofilia tisular, y el 28%, un engrosamiento de la membrana basal reticular.²² El reflujo gastroesofágico fue evidente en dos tercios de los niños, de los que 11/19 presentaban histología compatible con asma. Las causas estructurales de las sibilancias, tales como broncomalacia y compresión traqueal externa, fueron encontradas con más frecuencia en niños menores de 18 meses, y estos diagnósticos permitieron interrumpir la terapia con corticosteroides por vía inhalatoria. Saglani y col.²² informaron que 19 de los 47 niños estudiados presentaban inflamación de las vías aéreas similar a la descrita en el asma en adultos o en niños mayores, es decir eosinofilia en la biopsia bronquial o en el LBA o engrosamiento de la membrana basal reticular o ambos. Hubo una correlación entre eosinofilia tisular y niveles de IgE sérica total y un número mayor de pacientes atópicos presentaban inflamación eosinofílica en la biopsia en comparación con los pacientes no atópicos.²² Esta información muestra que se deben considerar diagnósticos alternativos en niños pequeños con sibilancias recurrentes graves, incluso en aquellos que no deberían ser tratados con medicación antiasmática. Sin embargo, también muestra que los patrones inflamatorios asociados al asma del adulto se pueden presentar en los niños pequeños.
Mientras que el uso de la evaluación mediante broncoscopia en niños con sibilancias recurrentes graves, evidentemente es útil en particular para el diagnóstico diferencial, ¿existiría un papel más amplio para la evaluación broncoscópica en niños con sibilancias? Dada la incertidumbre sobre cuáles niños podrían progresar y la respuesta relativamente mala al tratamiento antiasmático en niños pequeños, ¿la evaluación broncoscópica tendría un papel en la determinación de cuáles niños con sibilancias deberían ser considerados asmáticos? Existe información disponible que muestra la heterogeneidad de los perfiles celulares observados en el LBA y en la biopsia bronquial de los niños con asma compleja,³⁰ lo que sugiere diferentes inmunofenotipos. Por otra parte, Stevenson y col.²⁰ informaron que niños con una historia consistente de asma atópico presentaban con más frecuencia eosinófilos y mastocitos en la LBA que lo niños con una historia de sibilancias asociadas a infecciones virales. Dado que no se realizaron biopsias en ese estudio²⁰ no hay información disponible sobre engrosamiento de la membrana basal.
No obstante, hay poca información sobre cuándo se iniciaron en la niñez los cambios inflamatorios asociados con asma en adultos. Saglani y col.,²² a partir de LBA y biopsias bronquiales, separadas en tres grupos etarios, < 18 meses, 18-36 meses y > 36 meses, informaron que los engrosamientos de la membrana basal respiratoria no se producían en los niños más pequeños (0/14), eran infrecuentes entre los 18 y 36 meses, (1/10) y se encontraban confinados en los niños mayores (9/11). La distribución etaria de eosinofilia tisular era muy similar a la edad de distribución de atopia definida como > 1 alérgeno especifico positivo en RAST.²² Esta información sugiere que no debería realizarse evaluación broncoscópica de niños menores de 3 años con sibilancias, con el fin de evaluar los cambios inflamatorios “tipo asma”.
Nosotros sostenemos que la evaluación broncoscópica en niños pequeños con sibilancias tiene un papel en la determinación de cuáles de ellos tienen posibilidades de presentar asma persistente y cuáles requerirán tratamiento con corticosteroides por vía inhalatoria. Sin embargo, no debería realizarse la evaluación broncoscópica aisladamente. De acuerdo con estudios longitudinales, los predictores más importantes son: una historia familiar de atopia y asma, sensibilización alérgica en los primeros 2-3 años de vida; alergia alimentaria con manifestaciones clínicas, especialmente al huevo; eczema asociado con atopia, y enfermedades de las vías respiratorias inferiores asociadas con sibilancias en los primeros años de vida.⁴ Mientras que estos factores aumentan el riesgo de asma persistente, no todos los niños con estas características evolucionarán a asma persistente. Sería interesante comprobar si la evaluación broncoscópica de niños de alto riesgo, definidos mediante estos criterios, mejora la habilidad de predecir cuáles niños están destinados a presentar asma persistente. Alentamos a los clínicos que trabajan activamente en la investigación del asma a que asuman este desafío y a que provean la información necesaria para determinar si la evaluación broncoscópica, que incluya LBA y biopsia bronquial, brinda datos suficientes para determinar la posibilidad de que un individuo evolucione a asma persistente. De ser así, podríamos estar en posición de determinar si puede evitarse con el inicio temprano de corticosteroides inhalables o con nuevas estrategias terapéuticas.
Una estrategia razonable sería evaluar mediante broncoscopia que incluyera el LBA, como también la biopsia bronquial en niños con fuertes predictores epidemiológicos que continúan con sibilancias luego de los 3 años de edad. Esos niños con inflamación eosinofílica en el LBA o en la biopsia y con muestras de engrosamiento de la membrana basal reticular deberían considerase como enfermos con asma y ser tratados con corticosteroides por vía inhalatoria. Sin embargo, aquellos que no tengan esas características podrían no tener asma y no requerir tratamiento, salvo la terapia sintomática durante los episodios agudos. Desafortunadamente, hasta que se obtenga información tal como la que presentamos, no podremos determinar si tiene algún valor clínico la broncoscopia como evaluación rutinaria en niños con sibilancias de alto riesgo.

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