Update: Recurrence of Nephrotic Syndrome/Focal Segmental Glomerulosclerosis Following Renal Transplantation in Children

Abstract
Recurrence of proteinuria in a recipient with NS/FSGS in their native kidney has an incidence of approximately 30%. The only definitive risk factor for recurrence is recurrence in a previous graft. Progressive decline in graft function results unless a remission of proteinuria can be achieved. Multiple prophylactic and therapeutic approaches to both prevent and treat recurrence have been reported to be successful. Currently the use of plasmapheresis is the most common approach. Certainly controlled trials are needed to delineate the optimal approach to the prevention and/or treatment of recurrence in recipients with NS/FSGS.

Key words
nephrotic syndrome, pediatric transplantation, podocin, recurrent focal segmental glomerulosclerosis

Artículo completo
El comienzo del “síndrome nefrótico idiopático” de la niñez tiene lugar entre los 2 y los 6 años de edad; generalmente responde al tratamiento con corticosteroides y se logra la remisión de la proteinuria entre las 8-12 semanas de tratamiento diario. Cuando se realiza la biopsia, en el microscopio óptico se observan “cambios mínimos” –síndrome nefrótico de cambios mínimos (SNCM)– y, mediante microscopio electrónico, el borramiento difuso de los pedicelos de los podocitos. En lactantes y niños pequeños con edad de comienzo del SN antes de los 2 años suele observarse el síndrome nefrótico congénito (SNCo), relacionado con una mutación del gen encargado de codificar la síntesis de nefrina (NPHS1), o el SN infantil, en ocasiones asociado a esclerosis mesangial o mutación del gen WT1 (síndrome de Denys-Drash). Mientras que en niños mayores y adolescentes con SN hay una mayor frecuencia de una enfermedad glomerular específica (por ejemplo, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía por IgA, nefritis lúpica, etc.).

A pesar de que los niños con SNCM responden inicialmente a los corticosteroides, es frecuente que al menos el 5% al 10%, y más recientemente hasta un 30%, no respondan al tratamiento diario con corticosteroides durante 8-12 semanas y sean clínicamente catalogados como resistentes a los “corticosteroides”. Aproximadamente dos tercios de los pacientes que logran una remisión con corticosteroides pueden presentar recaídas frecuentes (2-4 veces al año) o infrecuentes. Esta última forma responde a cursos adicionales de corticosteroides o a otro tratamiento inmunosupresor (ciclofosfamida, tacrolimus, ciclosporina, levamisol, etc.).

La biopsia renal de los pacientes con resistencia primaria o secundaria al tratamiento o que tienen un curso de recaídas persistentes, frecuentemente muestra lesiones de glomerulosclerosis focal y segmentaria (GEFS). Los pacientes con GEFS pueden responder al tratamiento inmunosupresor alternativo (ciclosporina, tacrolimus, plasmaféresis, rituximab, etc.); sin embargo, si la proteinuria no remite, la reducción en la tasa de filtración glomerular (TFG) hace necesario iniciar el tratamiento para una enfermedad renal terminal (ERT).

En niños con SN con resistencia primaria a los corticosteroides (proteinuria sin remisión) o en niños con SN con resistencia secundaria luego de cursar SN con recaídas frecuentes, la biopsia renal habitualmente muestra lesiones por GEFS. Estas pueden hacerse evidentes en niños en los cuales las biopsias previas indicaban SNCM y lleva al concepto de que la GEFS puede ser un continuum de SNCM en los pacientes sin remisión de su proteinuria.

Recientemente, las lesiones por GEFS han sido clasificadas en cinco variantes (Clasificación de Columbia). El curso clínico de cada variante es único, del mismo modo que lo es en lo que respecta a las posibilidades y al curso de recurrencias del trasplante renal.

En el pasado se ha señalado una incidencia familiar de SN y de GEFS resistente a los corticosteroides, sin embargo la reciente identificación de la presencia de mutaciones homocigotas (NPHS2) del gen de la podocina codificadora –un componente de los diafragmas de filtración glomerular del podocito– como una causa de GEFS familiar ha dado como resultado el reconocimiento de un gen específico como causa. Es interesante señalar que las investigaciones en niños con GEFS no familiar también han mostrado un número de pacientes que presentan mutaciones en los podocitos. La característica de los pacientes con mutaciones en los podocitos es que son resistentes a los corticosteroides y evolucionan rápidamente a la ERT. Los informes iniciales señalaban una falta de recurrencia postrasplante en los pacientes con mutaciones en los podocitos; sin embargo los trabajos más recientes han mostrado cuadros ocasionales de recurrencias.¹

El primer informe sobre recurrencia del SN en trasplante renal fue en 1972.² Clásicamente, se produce proteinuria masiva en el período postrasplante inmediato, a pesar de que se ha descrito una incidencia reducida de recurrencias tardías, y si no se logra la remisión, el deterioro progresivo de la función del injerto lleva a su insuficiencia.

La rapidez de la recurrencia llevó al concepto de que la lesión renal que generaba el aumento en la proteinuria estaba relacionada con un factor circulante. Savin y col. desarrollaron un ensayo para identificar ese factor circulante putativo (Palb). Estudios limitados han mostrado una relación entre el Palb y la recurrencia con remisión en las recurrencias en que se lograba una reducción terapéutica del Palb.³ Sin embargo la información no ha mostrado una relación inequívoca y actualmente no resulta fácil acceder a la prueba para evaluar el Palb.

Cuando se consideran los temas de recurrencia del SN en el trasplante renal es importante tener en cuenta lo siguiente:⁴

- ¿La enfermedad en el riñón nativo era atribuible a una etiología específica? ¿Mutación de la nefrina, SN congénito, mutación de podocina, GEFS familiar o no familiar?
- ¿Fue posible identificar un factor circulante (Palb) durante el curso del SN en el riñón nativo?
- ¿El donante era heterocigota para la mutación de podocina?
- ¿Cuál de las cinco variantes de GEFS estaba presente en el riñón nativo?
- ¿Raza del receptor?
- ¿Tiempo de recurrencia luego del trasplante?
El tiempo de recurrencia después del trasplante y el mecanismo potencial del SN en el riñón nativo pueden estar relacionados; sin embargo, la relación no es inequívoca y se han informado excepciones. La recurrencia inmediata ha sido atribuida a un factor circulante, mientras que la recurrencia tardía (más de un año) es frecuente en pacientes con SN relacionado a la nefrina o a mutaciones de la podocina. En el primero existe el factor circulante putativo en el momento del trasplante, mientras que en el último la presencia de nefrina, podocina o ambas en el injerto estimula potencialmente la formación de anticuerpos anti-nefrina/anti-podocina, los que luego son depositados en el injerto y generan proteinuria. Se describió un fenómeno similar en los receptores con síndrome de Alport que carecen de antígeno GNM en su riñón nativo y pueden presentar glomerulonefritis mediada por anti-GNM en el injerto como resultado del estímulo por antígenos GNM en el injerto.

Se ha señalado la importancia de la relación entre el uso de un donante heterocigota con mutación en la podocina y la posterior aparición de recurrencias. En estos casos se han producido recurrencias; sin embargo, la falta de recurrencias también se ha descrito en seguimientos relativamente prolongados. No existe suficiente información actualmente con respecto al potencial de recurrencias cuando se utilizan donantes heterocigotas como para que éstos no sean tenidos en consideración como donantes.

Si bien el curso de la enfermedad en el riñón nativo puede ser diferente, no es posible actualmente predecir la incidencia de recurrencias basados en la variante GEFS en el riñón nativo. Se requiere una delineación más precisa de las variantes específicas del riñón nativo antes del trasplante con el fin de dilucidar la relación entre recurrencias y la variante histológica de GEFS.

La estrategia ideal para las recurrencias del SN luego del trasplante sería la prevención. Debido a la eficacia de la plasmaféresis para lograr la remisión de la proteinuria luego de las recurrencias postrasplante,⁵ se han generado informes del uso profiláctico de plasmaféresis prequirúrgica (y en ocasiones periquirúrgica) para prevenir las recurrencias.⁶ Si bien no hay estudios controlados disponibles y el número de pacientes es limitado, resulta llamativa la eficacia de la plasmaféresis profiláctica para prevenir la recurrencia de la proteinuria en pacientes de alto riesgo con pérdida de un injerto anterior asociada a recurrencias. En estos últimos se ha considerado una tasa de casi el 100% de recurrencias luego del nuevo trasplante.

Desafortunadamente, los protocolos profilácticos han variado con respecto al número de sesiones prequirúrgicas y periquirúrgicas de plasmaféresis. Se requiere un estudio clínico controlado aleatorizado antes de que la plasmaféresis profiláctica pueda ser considerara un cuidado estándar antes del trasplante en pacientes con SN y GEFS.⁷

Además de la plasmaféresis, se ha informado la eficacia de la absorción de proteínas plasmáticas,⁸ de dosis altas orales e intravenosas de ciclosporina,⁹ ciclofosfamida y plasmaféresis¹⁰ para lograr la remisión de recurrencias de proteinuria en pacientes con SN y GEFS. La mayoría de esos informes incluyeron un número limitado de pacientes y no se han llevado adelante estudios controlados aleatorizados.

Recientemente se han presentado trabajos esperanzadores sobre la remisión de la proteinuria con rituximab (anticuerpo anti-CD 20). El uso profiláctico o terapéutico del rituximab como estrategia rutinaria para la recurrencia de SN y GEFS aun requiere la realización de estudios controlados.

Bibliografía del artículo
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