Expert recommendations for the diagnosis and treatment of chronic hepatitis C infection in the prison setting: Updating and Evaluation

Abstract
Facing the health problem caused by the hepatitis C virus infection, the Spanish Society of Penitentiary Health (SESP) agreed, in the year 2004, to carry out recommendations on the diagnosis and treatment of chronic hepatitis C (CHC) in prisons. Those recommendations were supported by the three scientific societies specially involved: the Spanish Society of Penitentiary Health (SESP), the Spanish Society of Infectious Illnesses and Clinical Microbiology (SEIMC), and the Spanish Association for the Study of the Liver (AEHH). Those guidelines were an important stimulus in the diagnosis and treatment of CHC and were very beneficial for many inmates in Spanish prisons. However, four years after that publication, there have been significant changes in diagnosis and therapy, and therefore, there have also been changes in some of the areas mentioned in those guidelines.

The growing role of liver elastography and some biochemical indexes to predict the degree of liver fibrosis, the choice of the length of the treatment of CHC depending on the characteristics of the patient and on viral kinetics, the ribavirin dose adjustment, as well as the use of certain drugs to reduce or avoid side effects, are relevant aspects which have been the focus of research during the last few years and that have resulted in modifications, not reflected in those Recommendations, which we are trying to update with the present document.

Key words
chronic hepatitis C, prisons

Artículo completo
Introducción

Antes de 2004, los estudios sobre prevalencia de hepatitis C en las prisiones españolas señalaban una frecuencia de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) muy elevada, estimándose superior al 30%.^1-4 Por otra parte, su tratamiento era poco frecuente ya que las posibilidades de éxito eran reducidas y los pacientes presentaban a menudo otros problemas de salud (consumo de drogas, coinfección por el VIH, patología psiquiátrica, etc.) que condicionaban o contraindicaban el tratamiento.

La introducción del tratamiento combinado con interferón pegilado (PEG-IFN) y ribavirina permitió aumentar la eficacia terapéutica y obtener tasas de curación mucho más altas,^5,6 incluso entre la población coinfectada por el VIH.^7,8 Ello impulsó a la Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria (SESP) a realizar un Programa de Actualización en el Tratamiento de la Hepatitis C en el medio penitenciario con el objetivo de que pudieran beneficiarse los presos infectados por el VHC y que las decisiones de los facultativos penitenciarios estuvieran bien sustentadas. En 2005 se publicó la primera edición de este programa en formato de libro,⁹ y posteriormente aparecieron publicadas las "Recomendaciones de expertos sobre el diagnóstico y tratamiento de la hepatitis C crónica en el medio penitenciario", avaladas por tres sociedades científicas: Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria, Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, y Asociación Española para el Estudio del Hígado. Estas recomendaciones fueron publicadas en los órganos de difusión científica de estas sociedades.^10-12

Estimamos que ha transcurrido un tiempo suficiente para evaluar indirectamente el impacto que aquel documento supuso en el diagnóstico y tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en el ámbito penitenciario español y, por otra parte, dada la gran rapidez con la que aparecen nuevas evidencias científicas, consideramos que puede ser aconsejable actualizar algunos de sus contenidos.


Actualización
Diagnóstico

Las bases diagnósticas de la HCC se han modificado muy poco en estos años, manteniéndose vigentes los criterios del documento original.^9-12

Se recomienda que a todo paciente potencialmente infectado (serología VHC positiva), se le solicite el análisis del ARN del VHC que confirme o descarte la existencia de replicación viral: infección crónica por VHC. Esta determinación originalmente se recomendaba que debía realizarse con métodos de amplificación genética cualitativos (ARN presente o ausente), pero actualmente, y debido al aumento de la sensibilidad de las técnicas cuantitativas (número de copias virales expresado en unidades internacionales) puede utilizarse los métodos cuantitativos incluso para el diagnóstico.

También es necesaria una correcta historia clínica que incluya la exploración física y un estudio analítico que permita realizar el diagnóstico diferencial con otras posibles causas de hepatopatía, así como excluir posibles contraindicaciones del tratamiento y confirmar o descartar comorbilidades o coinfecciones⁹ que puedan afectar la decisión de instaurar el tratamiento. La presencia del ARN del VHC determina la existencia o no de hepatitis HCC.

Son necesarias también la cuantificación de la carga viral del VHC (coamplificación por PCR "competitiva" del ARN viral o más recientemente con técnicas más sensibles de PCR en tiempo real¹) y la determinación del genotipo viral (secuenciación directa de las regiones NS5B, E1 o E2 del genoma viral circulante tras su amplificación por PCR).

El genotipo viral, junto a la posible coinfección por el VIH, son los factores principales que permiten establecer la duración del tratamiento (6 vs. 12 meses). Los genotipos 2, 3 y las bajas cargas virales basales, son junto a las edades jóvenes, el poco peso (en dependencia del IFN usado), el menor grado de fibrosis y la ausencia de resistencia a la insulina, factores predictivos de buena respuesta terapéutica.¹⁴

Durante los últimos años se han introducido nuevas técnicas e índices bioquímicos que ayudan a predecir el grado de fibrosis hepática (FH) en los pacientes con HCC sin necesidad de realizar punción biopsia hepática (PBH). La determinación del grado de FH –útil en la decisión de indicación de tratamiento en cuanto permite valorar evolución y pronóstico– se realizaba mediante el estudio anatomopatológico de una muestra obtenida por punción biopsia. Aunque la PBH aporta elementos diagnósticos exclusivos^15,16 tiene algunos inconvenientes, como la morbimortalidad secundaria, el costo económico elevado, el rechazo del paciente y variaciones en la interpretación de los resultados según el patólogo o incluso la variabilidad, que depende de la localización de la punción. En la actualidad, la PBH está en entredicho como la prueba idónea para realizar el diagnóstico y seguimiento de la FH de la HCC. Recientemente se han incorporado nuevas técnicas para el diagnóstico de la FH en estos pacientes. La elastografía hepática de transición^17-20 (Fibroscan^®), sola o asociada a la realización de indicadores bioquímicos,^21-26 algunos de los cuales se han validado en el medio penitenciario,²⁷ pueden resultar útiles para predecir el grado de FH, sin complicaciones para el pacientes y con un costo menor al de la PBH. Aunque la especificidad y sensibilidad de estos métodos es inferior a la PBH, su inocuidad y comodidad son enormes ventajas, lo que ha redundado en un menor uso de la PBH. En la actualidad, la realización de una PBH podría reducirse sólo a aquellos pacientes con HCC en los que estos nuevos procedimientos no ofrecen un resultado válido y determinante de la fibrosis hepática.

La elastografía tiene un importante valor predictivo positivo en FH avanzada, se estima que los resultados superiores a 9 kilopascales (kp) son indicativos de fibrosis mayores de grado 2, y los superiores a 14 kp se corresponden con posible cirrosis hepática.^17-20 La elastografía hepática presenta un aceptable área bajo la curva para la determinación de una fibrosis de grado 2 o mayor (0.83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.76-0.88), buena para fibrosis de grado 3 o mayor (0.90; IC 95%: 0.85-0.94), y todavía mejor para la fibrosis de grado 4 o más (0.95; IC 95%: 0.91-0.98).²⁰ Además, la realización conjunta de elastografías e índices bioquímicos aumenta el valor predictivo positivo (VPP) y la posibilidad de cuantificar correctamente la FH de los pacientes, ayudando al clínico en la toma de decisiones. Así, esquemas como el publicado por Macias y col.²⁸ (Figura 1), pueden ayudar en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas mediante la elastografía y los análisis bioquímicos de fibrosis.







Tratamiento

El tratamiento de la HCC está basado en la combinación de IFN pegilado (Peg-INF) y ribavirina (RBV). En la actualidad se encuentran en fase de desarrollo clínico y en diferentes fases de investigación nuevos fármacos para la HCC, como los nuevos interferones (albuferón, entre otros) o profármacos de la ribavirina en investigación (tribavirin). También hay en investigación fármacos que afectan nuevas dianas terapéuticas, como los inhibidores de la proteasa del VHC (telaprevir, boceprevir o SCH503034) o los inhibidores de la polimerasa (R1626, R712 y HCV-796). Los ensayos clínicos de registro de estos nuevos fármacos se están realizando en combinación con la pauta actual.

Aunque por el momento los fármacos de elección no han sufrido modificación en las recomendaciones de tratamiento tanto en pacientes monoinfectados como coinfectados por el VIH, existen otros aspectos en el tratamiento de la HCC que actualmente están sometidos a una mayor controversia y atención investigadora. Entre estos aspectos controvertidos se destacan los siguientes.

Importancia de la respuesta viral rápida (RVR). Se define como la indetectabilidad de la carga viral (CV) del VHC en la semana 4 de tratamiento. La RVR presenta un valor predictivo positivo de éxito terapéutico; es decir de la posibilidad de obtener respuesta viral sostenida (RVS). Denominamos RVS a la indetectabilidad de la CV del VHC 6 meses después de finalizar el tratamiento. Ferenci y col.²⁹ observaron que el 91% de los pacientes con RVR obtienen RVS. Sin embargo, si la CV del VHC en la semana 4 no ha disminuido al menos 2 logaritmos, se reduce la proporción de pacientes que obtienen RVS. La proporción de respuesta final del tratamiento (RFT) y RVS en función de la CV del VHC obtenida en las semanas 4, 12 y 24 puede observarse en la Tabla 1.







La cinética viral secundaria al tratamiento antiviral está, por tanto, adquiriendo gran importancia como factor predictivo de RVS. Si ya se conocía que la no obtención de respuesta viral precoz (RVP o indetectabilidad o disminución de la CV del VHC mayor de 2 logaritmos en la semana 12 de tratamiento) aconsejaba suspender el tratamiento^5,6,30,31 actualmente la obtención o no de RVR orienta sobre la posibilidad de éxito terapéutico, sobre la conveniencia de modificar la duración del tratamiento en algunos casos y sobre la posibilidad de suspenderlo precozmente cuando las posibilidades de respuesta son casi nulas. Un posible beneficio de la interrupción temprana del tratamiento en función de la RVR en los pacientes con pocas posibilidades de obtener RVS, podría ser el de disminuir la posible aparición de resistencias a los fármacos actuales, que a su vez puedan reducir las posibilidades de respuesta a la asociación con los nuevos fármacos en estudio para el tratamiento de la HCC.

Recientemente ha aparecido alguna comunicación que relaciona de una manera directamente proporcional la caída cuantitativa de la carga viral en las primeras 24 horas de tratamiento con las tasas de RFT.³²

La duración del tratamiento en pacientes monoinfectados. La duración del tratamiento es un aspecto del tratamiento de gran actualidad y sobre el que se está investigando ampliamente. El acortamiento del tratamiento a 16 o 20 semanas^33,34 en pacientes monoinfectados con genotipo 2 o 3 que hayan obtenido una RVR, podría ser una medida que, aunque no aporte beneficios terapéuticos extra, sí puede suponer un ahorro económico y una disminución de los posibles efectos adversos.

Existe una mayor evidencia de que en pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja, en los que se ha obtenido indetectabilidad en la semana 4, el tratamiento se podría reducir a 24 semanas.³⁵ Por el contrario, pacientes con respuesta lenta que no hayan obtenido indetectabilidad en la semana 12, pero cuya carga viral ha disminuido más de 2 logaritmos en esa semana, se podrían beneficiar del aumento de la duración de su tratamiento a 72 semanas,^36-38 siempre que en la semana 24 la CV sea indetectable.

La dosis de ribavirina. Es un factor importante en la obtención de RVS y en la aparición de efectos adversos. La dosis de RBV en pacientes monoinfectados con genotipos 1 o 4,⁵ y en todos los coinfectados,³⁹ debe ser ajustada al peso, y es un factor fundamental para obtener tasas elevadas de RVS. Existe suficiente evidencia que demuestra que altas dosis de RBV, si no provocan efectos adversos (sobre todo anemia), se asocian a mayor tasa de RVS.⁴⁰

Tipo de PEG-IFN. La eficacia⁴¹ de los dos PEG-IFN actualmente comercializados (alfa 2b y alfa 2a) es similar, así como su toxicidad. También hay datos de que, aunque podría haber mayores tasas de RFT cuando se trata a los pacientes con altas dosis de PEG-IFN,⁴² estas dosis elevadas se asocian a mayor tasa de rebrote viral al final del tratamiento⁴³ cuando no van asociadas también a altas dosis de RBV.

Uso de fármacos para reducir la toxicidad. Se ha demostrado que el uso de eritropoyetina (EPO)⁴⁴ mejora la calidad de vida y evita disminuir la dosis de RBV cuando aparece anemia. Sin embargo, el uso de EPO preventivamente junto a dosis elevadas de RBV⁴⁵ no ha demostrado mayor eficacia que las dosis de RBV al peso sin EPO.

La neutropenia secundaria al uso de IFN raramente supone un efecto adverso importante. El uso del factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF)⁴⁶ se ha usado en algunos casos de neutropenia para diferir o evitar la reducción de dosis de PEG-IFN, aumentando las posibilidades de respuesta eficaz, sobre todo cuando la disminución de dosis se realiza antes de obtener una RVP.⁴⁷

Existen estudios en marcha que valoran la posibilidad de usar fármacos como los trombopoyéticos (trombopoetina)^48,49 para estimular el crecimiento de las plaquetas en pacientes con trombopenias secundarias al tratamiento de la HCC.


Actualización del tratamiento en los pacientes coinfectados por el VIH

Los pacientes coinfectados suponen prácticamente el 50%³ de los casos con HCC en el medio penitenciario. Las aportaciones más importantes y los aspectos de mayor actualidad respecto del tratamiento de los pacientes coinfectados por VIH y VHC son:
- La evidencia de la importancia de usar dosis de ribavirina³⁶ ajustadas al peso en todos los pacientes coinfectados, debido al cambio en la cinética viral del VHC que produce la coinfección por el VIH.

- La recomendación de no disminuir la duración del tratamiento por debajo de 12 meses, excepto quizás y con precaución, en pacientes con genotipo 2 o 3 y CV basal menor de 400 000 UI, fibrosis baja y RVR.^36,50,51 Hay mayor evidencia acerca de que a los pacientes con genotipo 1 o 4 que no han obtenido RVR y sí RVP, pero no indetectabilidad de ARN, puede ser conveniente prolongarles el tratamiento a 72 semanas.³⁶

- Interacciones de los fármacos usados en la terapia antirretroviral con los del tratamiento de la HCC. Además de las ya conocidas interacciones de la ribavirina con algunos análogos de los nucleósidos como la estavudina (aumento de toxicidad mitocondrial), la didanosina (aumento de pancreatitis) y zidovudina (aumento de la anemia), se ha añadido una posible interacción de la RBV con el abacavir que podría disminuir la eficacia del tratamiento,⁵² aunque esto requiere más estudios que confirmen los datos contradictorios actuales.



Evaluación

Es difícil realizar una correcta evaluación del impacto real que las recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con HCC han tenido en el medio penitenciario. Sí puede observarse, sin embargo, la evolución cuantitativa de tratamientos de HCC habida antes y después de la publicación de las recomendaciones. Esta evolución se podría valorar desde tres aspectos fundamentales.


Número de pacientes tratados

El número de pacientes en tratamiento para la HCC ha aumentado notablemente en estos últimos años. Según los datos informados por la Subdirección General de Sanidad Penitenciaria del Gobierno de España respecto de las prisiones dependientes del gobierno central (todas menos las de Cataluña), en el corte realizado en 2003 estaban en tratamiento de la HCC 148 pacientes, de los cuales recibían PEG-IFN más RBV 126, y el resto, IFN no pegilado o monoterapia. En 2007, y también según datos oficiales en el corte transversal realizado en octubre, 428 pacientes estaban en tratamiento, lo que supone un 334% de aumento.


Estudio clínicos iniciados

En 2006 se inició, promovido por el Grupo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria (GEISESP), el ensayo clínico Ribadot (ML19953): estudio comparativo, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento contra la HCC directamente observado (TDO) y tratamiento autoadministrado con RBV y PEG-IFN alfa 2a. Este ensayo clínico se diseñó para valorar la eficacia de la administración de la RBV en TDO y se reclutaron 256 pacientes. El período de tratamiento finalizó en junio de 2008. Se presentaron las dos primeras comunicaciones sobre los resultados de la RVP y sobre datos de seguridad en la semana 12 en el XIII congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) celebrado en Madrid en mayo de 2008. Las tasas de RVP fueron muy elevadas, (87%), en la semana 12 el 72.9% de los pacientes habían logrado una CV indetectable.

Otro estudio promovido por GEISESP e iniciado en 2008 en el medio penitenciario es el denominado Epiband: estudio epidemiológico, prospectivo y multicéntrico para determinar la proporción y causas de abandono del tratamiento antiviral de la HCC en la población penitenciaria. En este estudio también se valoraban las causas por las que los pacientes no iniciaban tratamiento antiviral, y su período de inclusión finalizó en julio de 2008. Se reclutó para este estudio un total de 657 pacientes (467 iniciaron el tratamiento y 190 no lo iniciaron).


Proyectos implementados

El 27 de septiembre de 2007, GEISESP puso a disposición de los centros penitenciarios españoles un Fibroscan^® para su uso clínico y en estudios amparados por el Grupo. Desde esa fecha y hasta el 5 de mayo de 2008 se realizaron (excluyendo pruebas de entrenamiento) 618 pruebas a pacientes infectados por el VHC e ingresados en las prisiones españolas. Los resultados de estas primeras determinaciones se presentarán como comunicación, que ya ha sido aceptada, en el VII Congreso de Sanidad Penitenciaria que se celebrará en Murcia en noviembre de 2008, y se publicarán en el número extraordinario que la Revista Española de Sanidad Penitenciaria (www.resp.es) publicará con las comunicaciones de este congreso.

Como se puede valorar por estos datos indirectos, el tratamiento de la HCC ha pasado en estos últimos años de ser una actuación casi testimonial en el medio penitenciario a ser un importante aspecto de su práctica habitual, que además conlleva una importante faceta de investigación, como se puede comprobar en las 13 comunicaciones⁵³ sobre la HCC que se han presentado en el VII Congreso de Sanidad Penitenciaria celebrado en Murcia en noviembre de 2008.

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