MOLECULAR GENETICS OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY: WHO AND WHEN SHOULD BE SCREENED?

Abstract
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is caused by mutations in genes that encode proteins of the cardiac sarcomere. More than 12 genes have been implicated in HCM, and most of the patients/families have a mutation in the MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, or TPM1 genes. Clinical and echocardiographic values have a limited capacity to predict the adverse events in HCM patients (such as sudden death). The possibility of using the genetic information from each patient to predict the clinical course of HCH has been investigated by several groups worldwide. The combination of clinical data, echocardiographic findings and molecular genetic testing could help to take decisions in the management of HCM patients. However, we can conclude that for most of the mutations it is not possible to predict the clinical course of the disease. In this article, we review the basic aspects of the genetics of MCH, and the possibility of applying the genetic findings to improve the treatment of these patients.

Key words
hypertrophic cardiomyopathy, hypertrophic myocardiopathy, sarcomeric genes, genetic analysis, mutations, inherited disease, genetic counseiling, risk

Artículo completo
Introducción
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) (código de acceso #192600 en el Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM]; www.ncbi.nlm.nih.gov) fue clasificada por primera vez como una entidad clínica en 1958.¹ Esta enfermedad se puede sospechar por la existencia de un soplo sistólico en auscultación, relacionado con la obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo (VI) o por un electrocardiograma. El diagnóstico clínico debe ser confirmado por el hallazgo ecocardiográfico de una hipertrofia ventricular izquierda, con un grosor de pared > 15 mm.^2-4 Desde un punto de vista anatomopatológico, la MCH se caracteriza por una hipertrofia del tabique interventricular con desorganización de las miofibrillas del músculo cardíaco y un aumento del depósito de colágeno intersticial.²
Esta enfermedad es la causa más frecuente de muerte súbita entre personas jóvenes (especialmente entre los deportistas) y una causa importante de morbimortalidad entre los ancianos.^5-8 El curso clínico de la MCH es muy variable: muchos pacientes no tienen síntomas o éstos son muy leves, y permanecen estables durante largos períodos de tiempo hasta que aparece alguna de las complicaciones. Aunque los síntomas no suelen guardar relación con la gravedad de la hipertrofia o la presencia de gradiente, el porcentaje de pacientes con síntomas graves se incrementa con la edad. La muerte súbita puede ser la primera manifestación de la enfermedad y puede presentarse sin síntomas previos, con mayor frecuencia en adolescentes o adultos jóvenes y deportistas por debajo de los 35 años; suele aparecer durante una actividad física intensa, aunque no es rara durante la realización de pequeños esfuerzos o incluso en reposo. La MCH es la causa más frecuente de muerte súbita en deportistas.^9,10
El tratamiento de la MCH persigue evitar las complicaciones, reducir el riesgo de muerte súbita y aumentar la supervivencia mediante el control de síntomas como las arritmias. En los pacientes sintomáticos sin factores de riesgo de muerte súbita y sin disfunción sistólica, síntomas como la disnea, el dolor en el pecho, las palpitaciones o el síncope afectan su calidad de vida. El tratamiento con fármacos betabloqueantes es eficaz para aliviar los síntomas en la mayoría de estos pacientes.¹¹ La indicación del tratamiento en el paciente asintomático no está claramente definida y la decisión de tratarlo o no debería basarse en la existencia de una historia familiar con antecedentes de muerte súbita, en la naturaleza del defecto genético (gen mutado y tipo de mutación) y en la gravedad de las alteraciones fisiopatológicas.^12,13 Actualmente, el desfibrilador implantable es el tratamiento más efectivo para pacientes de alto riesgo; su eficacia ha sido documentada en enfermos con historia de resucitación (paro cardíaco abortado) o TVS (11% descargas efectivas/año), o también como tratamiento preventivo en pacientes de alto riesgo (5% descargas efectivas/año).¹⁴
Desde un principio se observó el carácter hereditario en la mayoría de los pacientes con MCH. Gracias a los avances de la genética y biología molecular conocemos la etiología de esta enfermedad, clasificada como una miopatía primaria de herencia mendeliana autosómica y dominante. Sin embargo, estamos ante una enfermedad en la que una misma mutación puede manifestarse con penetrancia y expresividad variables, lo que da lugar a una marcada heterogeneidad clínica y morfológica. Muchos pacientes son los únicos afectados conocidos en sus familias (casos esporádicos), pero podrían ser portadores de mutaciones que, por su baja penetrancia, no llegan a causar síntomas en el resto de los portadores de la familia.^15,16 Actualmente, se considera que menos del 10% de los portadores de mutaciones se manifiestan como casos esporádicos.¹⁷
Por varios motivos, el diagnóstico genético de la MCH es extremadamente complejo. En primer lugar, hay al menos 12 genes que codifican proteínas del sarcómero cardíaco y que pueden estar mutados, y las características clínicas de un paciente no permiten en la mayoría de los casos predecir cuál es el gen mutado. Algunos de estos genes son muy grandes y hay pocas mutaciones recurrentes, por lo que es necesario su análisis completo mediante secuenciación para definir si un paciente tiene alguna mutación en ese gen. Es decir, estamos ante una enfermedad en la que para determinar si un paciente es portador de alguna mutación es necesario secuenciar varios miles de bases del genoma, lo que incrementa el costo económico del análisis genético. En esta revisión queremos ilustrar la complejidad del estudio genético de la MCH a través de casos concretos, aportando algunas ideas sobre la utilidad clínica de estos estudios.

Diagnóstico diferencial
La OMS ha reservado el término miocardiopatía hipertrófica para la hipertrofia del músculo cardíaco de causa inexplicada, que puede o no ir acompañada de un gradiente dinámico de obstrucción al tracto de salida del VI. Es necesario un diagnóstico diferencial para poder abordar un estudio genético de la MCH y descartar la presencia de cualquier enfermedad cardíaca o sistémica capaz de ocasionarla, como la hipertensión arterial o la estenosis aórtica asociada con una cavidad ventricular izquierda no dilatada. Un engrosamiento cardíaco similar al de la MCH puede observarse en los hijos de madres diabéticas y en pacientes con hiperparatiroidismo, neurofibromatosis, lipodistrofia generalizada, ataxia de Friedreich y síndrome de Noonan. En raras ocasiones, la hipertrofia puede ser secundaria a la amiloidosis, enfermedad por almacenamiento del glucógeno. Los pacientes con estas enfermedades pueden tener mutaciones en genes no sarcoméricos, por lo que estas causas de hipertrofia cardíaca deben considerarse y descartarse antes de que un paciente sea diagnosticado de MCH y pueda incluirse en un análisis de los genes sarcoméricos.

Epidemiología genética
Maron y col. publicaron en 1995 el primer estudio prospectivo sobre su prevalencia, que estimaron para la población adulta en el 0.2% (1 de cada 500 individuos), y en un 0.5% entre los pacientes no seleccionados que se remitían para estudio ecocardiográfico por algún síntoma de la enfermedad. Esta prevalencia sería mayor en hombres que en mujeres. En el estudio CARDIA se evaluó una población de 4 111 pacientes jóvenes mediante ecocardiografía bidimensional, y se halló una prevalencia de 0.26% en hombres y de 0.09% en mujeres.¹⁸ Además, se considera que la prevalencia de la enfermedad aumenta con la edad, lo que reflejaría la penetrancia dependiente de la edad de muchas mutaciones.¹⁹ Por tanto, la MCH sería la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, con una frecuencia similar a la de la hipercolesterolemia familiar. Además, es la primera causa de muerte súbita con una mortalidad anual del 3%-4% entre pacientes adultos y de alrededor del 6% entre niños.²⁰
Para tomar decisiones terapéuticas es importante tener en cuenta la heterogeneidad de la enfermedad en cuanto a sus características genéticas, morfológicas, funcionales y clínicas, así como su historia natural.^21,22 La complejidad clínica que caracteriza la MCH tiene su base en su heterogeneidad genética. En 1989 fue localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (región 14q11) el primer locus relacionado con la enfermedad, en una familia con varios afectados.²³ Un año más tarde se identificó una mutación puntual en el gen MYH7, que codifica la cadena pesada de la betamiosina cardíaca.²⁴ Análisis posteriores de otras familias pusieron de manifiesto la existencia de otros loci en los cromosomas 1 (1q32),²⁵ 15 (15q22)²⁶ y 11 (11p11).²⁷
Tras varios años de investigación, quedó claro que los genes implicados en la MCH codificaban proteínas del sarcómero, la unidad funcional del músculo cardíaco, introduciéndose así la idea de que la MCH es una enfermedad del sarcómero.^28,29 Hasta la fecha se han descrito más de 300 mutaciones en al menos 13 genes sarcoméricos: la cadena pesada de la betamiosina cardíaca (MYH7), la proteína C de unión a la miosina cardíaca (MYBPC3), la troponina T cardíaca (TNNT2), la troponina I cardíaca (TNNI3), la cadena ligera esencial de la miosina (MYL3), la cadena ligera reguladora de la miosina (MYL2), la alfa-tropomiosina (TPM1), la troponina C cardíaca (TNNC1), la alfa-actina cardíaca (ACTC), la titina (TTN) y la cadena pesada de la alfa-miosina cardíaca (MYH6). También se identificó un locus en el cromosoma 7, para el que aún no se ha identificado el gen implicado.
A pesar de los avances de la genética molecular y el hallazgo de gran variedad de mutaciones en genes sarcoméricos, en aproximadamente un tercio de las familias no se ha podido identificar la causa genética de la enfermedad. En los últimos años ha crecido el interés por encontrar nuevos genes implicados en la MCH, que estarían mutados y podrían explicar la enfermedad en un porcentaje muy reducido de pacientes. Entre estos estarían el gen Myozenin 2, que codifica la calsarcina-1, una proteína localizada en los discos Z del sarcómero cardíaco, y el gen CRP3, que codifica la proteína LIM del músculo implicada en la regulación nuclear de la diferenciación miogénica.^30-33

Distribución de las mutaciones
Tras varios años de investigación sobre centenares de familias y casos esporádicos se ha llegado a la conclusión de que los genes MYH7 y MYBPC3 estarían mutados en aproximadamente la mitad de los pacientes con MCH.^34-36 La probabilidad de hallar una mutación en un probando dependerá de dos factores: la existencia de antecedentes familiares de MCH y la gravedad de la enfermedad. Será más probable hallar alguna mutación en un paciente con una hipertrofia grave y que tenga antecedentes familiares de la enfermedad. La Tabla 1 ilustra este hecho, comparando los resultados de varios grupos (incluido el nuestro) que han analizado varios genes sarcoméricos en más de 100 pacientes.






En un análisis de siete genes sarcoméricos en 197 pacientes no emparentados se hallaron mutaciones en MYH7 en el 25% de los casos, y en MYBPC3, en otro 25%, mientras que los genes TNNT2, TNNI3 y MYL2 solamente estaban mutados en el 1% de los pacientes.³⁴ En otros estudios sobre los genes que codifican las proteínas de los filamentos finos del sarcómero (complejo de troponina, alfa-tropomiosina y actina), se ha estimado una frecuencia de mutaciones en 10%-30% de los casos, con una prevalencia de mutaciones de hasta el 20% para el gen TNNT2, del 5% para TNNI3 y TPM1, y menor del 5% para el gen ACTC.^37-39 Sin embargo, los primeros análisis genéticos estaban basados en pequeñas cohortes seleccionadas, generalmente familias con varios afectados y una alta penetrancia y expresividad de la enfermedad, lo que podría sobreestimar el porcentaje de casos en los que se identificaron mutaciones al excluir pacientes esporádicos en los que podrían hallarse otras mutaciones de baja penetrancia.^40,41
La mayor parte de las mutaciones son “privadas”, exclusivas de cada paciente y sus familiares, ya que no hay ninguna mutación particularmente más frecuente. No obstante, se han descrito regiones “calientes” en las que hay varias mutaciones, como el codón 403 en MYH7 o el exón 9 del gen TNNT2. Por otro lado, el tipo de mutación abarca todas las posibilidades: mutaciones puntuales que cambian el aminoácido (missense) o introducen codones de parada (nonsense), pequeñas deleciones o inserciones, y cambios de una sola base en los intrones que pueden afectar el procesamiento del ARN y cambian la pauta de lectura de la proteína (frameshift).

Relación genotipo-fenotipo
Desde un principio se han buscado indicadores de riesgo de muerte súbita basándose en los datos clínicos.⁴² Así, serían predictores de muerte súbita la existencia de antecedentes familiares de muerte súbita, la aparición de arritmias ventriculares sostenidas, los síncopes recurrentes sin causa clara, la hipertrofia grave (> 30 mm) y, en jóvenes, las taquicardias ventriculares sostenidas en el registro ECG de 24 horas-Holter.⁴³ El valor predictivo de estos marcadores clínicos es relativamente bajo, por lo que la investigación genética ha tratado de establecer una relación entre el genotipo (gen mutado y tipo de mutación) y la evolución de la enfermedad. Sin embargo, no es fácil determinar la correlación genotipo-fenotipo debido a que la mayoría de las mutaciones son exclusivas de una sola familia y hay pocos afectados en cada familia. Podemos concluir que tras varios años de investigación clínica y molecular no se ha llegado a establecer una correlación precisa entre la mayoría de las mutaciones y un fenotipo concreto, lo que justificaría a nivel molecular el alto grado de heterogeneidad clínica no sólo entre pacientes no emparentados, sino incluso entre los afectados de una misma familia (que tendrán la misma mutación).
Hay algunas ideas generales que se admiten como válidas y podrían aplicarse a pacientes con mutaciones en alguno de los genes. La gravedad de la hipertrofia y el pronóstico de cada paciente dependerían del gen mutado y del tipo de mutación y su localización en dominios críticos de la proteína.^44,45 Las mutaciones en los genes MYH7 y TNNT2 darían hipertrofias graves, con un riesgo elevado de muerte súbita.⁴⁶ En MYH7, mutaciones como la R403Q permiten predecir un alto riesgo de muerte súbita, mientras que las mutaciones en TNNT2 podrían dar hipertrofias leves pero un riesgo alto de muerte súbita, especialmente en varones jóvenes.⁴⁶ Por su parte, las mutaciones en el gen de la proteína C de unión a la miosina (MYBPC3) suelen ser benignas, con bajo riesgo de muerte súbita temprana y supervivencia elevada entre los afectados.
La identificación de una mutación en una familia podría incluirse como criterio adicional a la hora de establecer el pronóstico y elegir el tratamiento en una persona portadora, pero en ningún caso debería ser el único criterio para tomar decisiones terapéuticas. En los portadores que se mantengan asintomáticos se debería hacer un control periódico mediante ecografía y otras pruebas para determinar la evolución de la enfermedad y la necesidad de intervenir para prevenir efectos adversos. En las personas asintomáticas que podrían haber heredado la mutación, si el estudio genético concluyese que no son portadoras el riesgo de padecer la enfermedad sería el mismo que el de la población general, por lo que podría excluirse en ellos la realización de pruebas periódicas. Para estas personas no hay riesgo de transmitir a su descendencia la mutación que ellas mismas no tienen, mientras que los hijos de portadores tienen una probabilidad del 50% de heredar la mutación.

Un caso práctico
El siguiente caso ejemplifica cómo proceder en el estudio genético de la MCH.
El caso índice era un varón de 31 años, remitido a la consulta de cardiología por haber sufrido angina. Padecía disnea de grado funcional I/IV, con un electrocardiograma en ritmo sinusal y taquicardia ventricular sostenida en el Holter. No era fumador ni obeso y tenía una tensión arterial dentro de los valores normales. El paciente indicó la existencia de antecedentes de muerte súbita en dos familiares jóvenes (dos tíos, hermanos de su madre, fallecidos a los 32 y a los 36 años mientras practicaban ejercicio físico). Se le realizó una ecocardiografía que mostró un tabique interventricular de 27 mm. Para determinar el grado de afección familiar se sugirió el estudio ecocardiográfico de todos los familiares que tuviesen riesgo de ser portadores de una mutación. A todos los que accedieron a ser estudiados y dieron su consentimiento informado, se les realizó ECG, Holter y ecocardiografía. También se les extrajeron 10 ml de sangre, de la que se aisló el ADN para su análisis genético.
El estudio familiar permitió construir el árbol genealógico que se muestra en la Figura 1, detectándose varios familiares sintomáticos, de los que algunos ya habían sido diagnosticados y otros permanecían asintomáticos. Todos los afectados habían sido diagnosticados antes de los 35 años con una hipertrofia mayor de 26 mm, y los que tenían hipertrofia pero permanecían asintomáticos eran menores de 26 años. Todos estos hallazgos sugieren una MCH familiar causada por alguna mutación de penetrancia elevada (varios afectados, con hipertrofia grave en jóvenes) y probablemente maligna (existencia de casos de muerte súbita temprana). Con estos datos familiares se consideró que el estudio genético molecular muy probablemente mostraría la existencia de alguna mutación en alguno de los genes sarcoméricos.






A partir del ADN del caso índice se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) todos los exones codificadores de los genes MYH7, TNNT2, MYBPC3, y TPM1. En total, se amplificaron más de 80 fragmentos de ADN, que fueron secuenciados en un equipo ABI3130 de electroforesis capilar. Esto permitió analizar más de 20 000 bases de la secuencia de estos genes en el paciente, que fueron comparadas con la secuencia de referencia para esos genes depositada en las bases de datos del genoma (www.ensembl.org). La comparación de las secuencias del paciente con las secuencias normales mostró una mutación en el exón 13 del gen MYH7, que cambiaría el aminoácido 403 de arginina a triptófano (R403>W). En la base de datos Cardiogenomics (www.cardiogenomics.org) podemos comprobar que esta mutación ya había sido hallada en otras familias y está clasificada como maligna. En una primera fase del estudio genético podemos concluir que el paciente padecería MCH por ser portador de la mutación R403>W en el gen MYH7, que muy probablemente tendrá un comportamiento maligno.
En una segunda fase se determinó la presencia de esta mutación en los familiares sintomáticos del paciente y que accedieron a ser estudiados genéticamente. Todos eran portadores de la mutación. En esta fase se podría plantear la posibilidad de realizar un estudio genético a los familiares asintomáticos, tanto a los mayores como a los menores de edad. Al tratarse de personas sanas, pero con cierto riesgo de haber heredado una mutación que las predispondría a padecer la enfermedad, deben seguirse todas las normas que los Comités de Bioética dicten para estos estudios presintomáticos. Es fundamental dar alguna opción de tratamiento o adecuación de los hábitos de vida para los que resultasen portadores. Por ejemplo, en portadores de mutaciones malignas podría recomendarse limitar la práctica deportiva o implantar un desfibrilador.

Conclusiones
El estudio genético molecular es una posibilidad que tiende a generalizarse en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. En un futuro cercano podremos analizar la secuencia de los genes implicados en un tiempo corto y con un costo económico aceptable. Sin embargo, no parece claro que la información genética vaya a ayudarnos a predecir la evolución o a elegir un tratamiento preventivo, ya que muchas mutaciones no pueden ser clasificadas como malignas o benignas de forma concluyente.
En la actualidad, dada la complejidad del análisis genético, resulta fundamental para los laboratorios de genética molecular una selección de los pacientes en base a sus datos clínicos y la existencia de antecedentes familiares. Será más probable hallar alguna mutación en un paciente con una hipertrofia grave y que tenga varios parientes afectados. En los casos esporádicos y con hipertrofias no graves es muy probable que no hallemos mutaciones en ninguno de los genes conocidos.
Una vez hallada una mutación en un paciente, cardiólogos y asesores genéticos deben valorar el estudio de los familiares. Quienes no sean portadores de la mutación podrían ser tratados como la población general en cuanto a su riesgo de sufrir hipertrofia. Pero los portadores de mutaciones, tengan o no síntomas, deben recibir un seguimiento periódico y un tratamiento dirigido a evitar el riesgo de sufrir eventos adversos, como la muerte súbita.

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